Me-too药创造性的把握与研发策略

申俊杰　尹军团（国家知识产权局专利局专利审查协作河南中心，河南　郑州　450002）



Me-too药创造性的把握与研发策略

申俊杰尹军团
（国家知识产权局专利局专利审查协作河南中心，河南郑州450002）

摘要：Me-too药开发是利用已知药物的作用机制和构效关系，通过对先导化合物的结构修饰，获得疗效更好、更安全的专利新药的模拟创新策略。本文介绍了当前Me-too药的发展现状，并结合专利审查实践中遇到的问题，从Me-too药创造性与研发策略的角度作了讨论和建议。

关键词:创造性；Me-too药；先导化合物；达拉菲尼

1　引言

Me-too药是一类拥有与同类药物相仿或更优药效，但结构上具有自主知识产权的药物，这类药物的研发流程一般包括：（a）选择市场关注度高、结构复杂程度适中、临床前药效学评价易于开展、新近上市或处于临床Ⅲ期研究的化学小分子药物作为先导化合物（Lead Com⁃pound）；（b）系统调研先导化合物及其类似结构的专利保护文献，总结构效关系，综合考虑结构新颖性、合成难易和是否潜在影响药效三方面的因素，确定先导化合物结构改造位点；（c）快速合成一定数量的衍生物，开展分子和细胞水平的实验，同时应关注衍生物的关键理化性质，注意所有的数据都应和先导化合物进行对比；（d）获得若干体外效果优于先导化合物的新型衍生物后，可以考虑先进行一些简单的毒性和药代评价，再进行动物体内药效评价；（e）选择各方面指标都理想的候选化合物进行全面的临床前研究。

开展Me-too药开发具有几个明显的优点：（a）模拟的对象为国外制药公司刚刚上市的新药，己经过严格的药效和安全性评价，可以预期开发的品种无论在药效学性质，还是安全性性质上，都将和原型药物比较类似，因此研发成功上市的几率较高；（b）Me-too药并非只是简单的模仿，还将对现有药物的缺陷有针对性地进行去除或改良，以期得到更加优良的药物，是具有较高水准和技术含量的创新；（c）考虑到我们医药企业极少具备研发高风险高投入的先导药物的创新能力，Me-too药符合我国的新药研发国情，利于推动我国新药研制综合能力的提高。

Me-too策略是当今世界各国广泛采用的战略，新药研究开发中Me-too策略的主要方法包括应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等，已经成功地应用

正是因为具有上述的优点，Me-too药吸引了众多制药公司的关注，FDA在1986-2014年间批准的专利药中，新分子实体（New Molecular Entity，NCE）的数量不足三分之一，其余大部分是对旧药结构修饰获得的Me-too药。目前有许多Me-too药研发的成功范例。如武田公司在阿斯特拉（Astra）公司开发的抗溃疡新药奥美拉唑（omepra⁃zole）的基础开发了疗效相同、结构相近但作用更快的新药兰索拉唑（lamsoprazole）；日本大正公司在美国开发的红霉素基础上，通过将其结构上的6-羟基改造成甲氧基，成功开发了疗效更好、不良反应更小的甲红霉素；美国在我国开发的抗疟疾药篙甲醚的基础上将甲氧基改成乙氧基，开发了篙乙醚。这些均为与先导化合物结构相似的Me-too药，本文将对其创造性的把握与研发策略进行探讨。

2　Me-too药创造性的把握

虽然Me-too药仅是通过对先导化合物的结构改造或结构修饰等方式获得的与先导化合物结构相似的新药，但是依然有很多Me-too药的创造性得到了认可，并取得了自主知识产权。

奥美拉唑是阿斯特拉公司精心研制的第一个质子泵抑制剂，于1988年上市，该药对胃酸有强而持久的抑制作用［2］。

奥美拉唑

泰妥拉唑

2004年在日本上市的泰妥拉唑（tenatoprazole）是由日本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制开发的一种新型质子泵抑制剂。该药显著抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用，疗效比奥美拉

唑强7倍，而且稳定性也较奥美拉唑有显著提高。就其结构来看，就是将奥美拉唑结构中的苯环用吡啶环替换而生产出另一新药。

在我国专利制度日益完善、新药研发资金投入相对不足、研究水平相对落后的现实情况下，采用Me-too策略发现新药是药企获得自主知识产权的一个重要突破口，相对于新药创新来说，Me-too策略降低了技术难度、风险和研发成本。这样既可以避免专利侵权，又可以加快我国化学合成药物的研究，为新药研究开发工作提供必要的技术积累和资金积累，促进我国医药行业的发展。目前国内关于Me-too药的专利申请日益增加，下面结合具体案例讨论Me-too药创造性的把握。

《专利审查指南》第二部门第四章规定，发明的创造性，是指与现有技术相比，发明具有突出的实质性特点和显著的进步［3］。其中，发明有突出的实质性特点，是指对所属领域技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。在创造性的判断中，考虑发明的技术效果有利于正确评价发明的创造性，如果发明与现有技术相比具有预料不到的技术效果，则不必再怀疑其技术方案是否具有突出的实质性特点，可以确定发明具备创造性。可见，具备预料不到的技术效果是判断发明具备创造性的充分条件。《专利审查指南》第二部分第十章对于化合物的创造性规定，对于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或效果，预料不到的技术效果可以是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高［3］。

在药物化学领域，Me-too药的研发大都以先导化合物为基础，在保持母核结构不变的前提下，通过变换母核结构上的部分取代基，对已知药物分子进行结构改造或结构修饰等方式，找到不受专利保护的相似化学结构，尝试获得疗效更好、更安全的专利新药。由于在药物合成领域，为了得到更多的类似化合物，通常的做法是保持化合物母核结构不变，通过对可变取代基进行进一步的改造，进而得到结构不同的类似化合物。由于Me-too药是通过对先导化合物进行取代基的变换得到的，其结构与先导化合物接近，而有机领域在创造性判断过程中，通常认为进行取代基的变换是本领域的常规技术手段，得到该Me-too药是显而易见的，因而会得出该Me-too药不具备创造性的结论。在《专利审查指南》第二部分第四章第6.3节规定，如果发明与现有技术相比具有预料不到的技术效果，则不必再怀疑其技术方案是否具有突出的实质性特点，可以确定发明具备创造性［3］。可见Me-too药创造性的关键在于证明与先导化合物相比具备预料不到的技术效果。

现笔者结合审查实践中Me-too药的具体案例，来对上述问题加以说明和探讨。

［案例1］

本案涉及苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂，其具有如下结构：

其权利要求7要求保护的具体化合物为：

达拉菲尼（Dabrafenib），化学名为N-［3-［5-（2-氨基-4-嘧啶基）-2-（叔丁基）-4-噻唑基］-2-氟苯基］-2，6-二氟

苯磺酰胺，结构式为，是由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司开发的BARF激酶抑制剂，商品名为Tafinlar，于2013年5月28日获FDA批准，用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤。

本案请求保护的化合物是达拉菲尼的Me-too药，其与达拉菲尼的区别仅在于噻唑5位连接的为喹啉基或吡咯并吡啶基，而达拉菲尼相应的基团为氨基嘧啶基，因此，该化合物是与达拉菲尼结构接近的化合物，对其创造性的判断主要基于是否取得了预料不到的技术效果。但是，在本案的说明书中并未记载这些化合物的药物活性数据。虽然在现有技术的基础上，本领域技术人员可以预期这些化合物应该具有一定的生物活性，可以认为说明书对权利要求书作了清楚、完整的说明，认为说明书满足充分公开的要求。由于本案化合物与达拉菲尼核心骨架相同，且进行取代基的变换是本领域的常规技术手段，如果从其结构上的非显而易见性这一角度来说明本案的创造性将有很大难度。同时，由于说明书中并未记载这些化合物的药物活性数据，本领域技术人员基于现有技术，不能判断其能取得与达拉菲尼相似或更高的药物活性，不能判断其相对于达拉菲尼能否取得预料不到的技术效果，进而不能确定其具备创造性。

［案例2］

本案涉及苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂，其具有如下结构：

其权利要求7要求保护的具体化合物为：

本案请求保护的化合物依然是达拉菲尼的Me-too药，其与达拉菲尼的区别在于噻唑2位连接的取代基不同、以及将噻唑替换为噁唑，因此，该化合物是与达拉菲尼结构接近的化合物，对其创造性的判断主要基于两个方面。一方面，该Me-too药是否取得了预料不到的技术效果。虽然在本案的说明书中记载了这两个化合物的药物活性数据，但达拉菲尼对B-Raf的pIC50在8.5以上（换算为IC50为小于3.16 nm），而本申请化合物的IC50分别为49.1 nm和46.7 nm，即达拉菲尼的活性远高于本申请所要求保护的化合物，因此，本案获得授权的难度同样较大。另一方面，由于达拉菲尼本身活性已经很高，该Metoo药在活性方面超越达拉菲尼具有很大的难度，而本申请的IC50虽然比达拉菲尼高，但也是在纳摩尔级别，具有较好的药物活性，在医药产业中具有应用价值，从发明创造对现有技术的智慧贡献角度来讲，本案发现了具有较好药物活性和药用价值的药物分子，如果本案申请人可以根据说明书记载的活性化合物，合理概括权利要求保护范围的话，其创造性还是可以被认可的。

3　Me-too药研发策略

实践证明，Me-too药策略是一条从仿制到创新的捷径。二战结束时，日本的制药工业比美国落后三十年，但由于日本重视模仿性创新，从1986年开始，上市新药数连续十年世界排名第一。Me-too药作为新药研究的重要途径之一，我国医药企业应大胆借鉴国外新药研发的先进经验，通过Me-too药研发加快自主创制新药的步伐。从上述对Me-too药创造性的探讨我们可以看到，Me-too药的创造性是可以得到认可并取得了自主知识产权的。那么，我国制药企业应如何开展Me-too药研发呢？

首先，制药企业在进行新药研发前，必须重视对专利文献信息的检索、分析及利用，掌握国内外药物研发水平和动态，追踪竞争对手的技术发展动向，尤其要关注新分子实体（NCE），寻找专利保护盲区，经过对其作用机理、作用靶点的分析，进行改进和创新。国外的制药企业都十分重视药品专利情报研究，很多大型制药企业如葛兰素史克、辉瑞等几乎都设有专门的竞争情报部门，负责药品从研制、生产到销售等方面进行全面、系统的专利情报调研分析。

其次，制药企业可与科研机构、高等院校建立合作伙伴关系。目前，国内普遍存在产、学、研脱节的情况，导致研究资源和科研成果的严重浪费。在化学合成领域，国内从事化学研究的人员数量居世界前列，实现产、学、研结合，形成良性互动，可以有效提升制药企业的研发水平。同时，技术进步与经济效益密不可分，科研成果不能转化为生产力，意味着资源浪费。因此，制药企业与科研机构、高等院校应开展广泛的合作，资源共享，企业为科研院校出资，把科研院校研究工作与企业的应用研究结合在一起，既解决科研院校研究经费不足的问题，也促进了企业的技术进步，同时有效地化解研究成果转化为现实生产力比率低的问题。

最后，归结到专利申请。对比案例1和案例2我们发现，对于Me-too药，若想获得专利权，活性数据通常是必不可少的；同时，由于其结构与先导化合物有很大的相似度，因此，其要有和先导化合物相当的或更好的活性，再退一步讲，至少要有较好的活性，就像案例2一样，IC50值虽然比先导化合物高，但也是在纳摩尔级别。此外，除了在结构上对先导化合物进行修饰改造以获得具有较好药物活性的药物分子外，还可通过对先导化合物的结构进行修饰改造，获得具有更好药代动力学、生物利用度、细胞毒性、安全性、物化性质等方面优势的药物分子，这些都可以作为认定其具备创造性的依据。

4　结束语

从引进到模仿，再从模仿到创新是制药工业成功的经验，Me-too策略是当今世界各国广泛采用的战略，具有投资少、周期短、成功率高等特点，是新药研究的一条重要途径，也是由仿制向创制转变的捷径，尤其对于国内新药研发资金投入相对不足、研究水平相对落后的现实情况下，采用Me-too策略发现新药是药企获得自主知识产权的一个重要突破口，这样既可以避免专利侵权，又可以加快我国化学合成药物的研究，为新药研究开发工作提供必要的技术积累和资金积累，促进我国医药行业的发展。通过对Me-too药创造性把握与研发策略的讨论我们可以看到，对Me-too药创造性的判断主要基于两个方面，一方面，证明与先导化合物相比，其在活性、药代动力学、生物利用度、细胞毒性、安全性或物化性质等方面具备预料不到的技术效果；另一方面，如果活性比先导化合物差，则通常需要通过活性实验证明其具有较好的药物活性，在医药产业中具有应用价值。希望上述讨论能为专利从业人员、科研院所及制药企业提供参考。

参考文献：

［1］程志新，李海娟，胡春.Me-too策略在新药研究开发中的应用.《精细化工中间体》，2011，41（3），9-14.

［2］Nakamura T.Proton pump inhibitors；Tenatoprazole（TU-199）.［J］.Japanese Journal of Clinical Medicine，2003，60（Suppl 2）：650-654.

［3］中华人民共和国国家知识产权局.《专利审查指南》，知识产权出版社，2010年1月第1版.

收稿日期：2015-12-25

作者简介：申俊杰（1987.04-），男，硕士，研究方向：有机化学不对称合成于H2受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、质子泵抑制剂、二氢吡啶类钙拮抗剂、羟甲戊二酞辅酶A还原酶抑制剂、生物烷化剂中氮芥类药物等新药的研究与开发。Me-too策略具有投资少、周期短、成功率高等特点，是新药研究的一条重要途径，也是由仿制向创制转变的捷径［1］。

Preliminary Discussion on the Inventiion Aspect and Research& Development Strategy of Me-too Drugs

Shen JunjieYin Juntuan
（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patent Office，SIPO，Zhengzhou Henan 450002）

Abstract:Me-too drugs development is a kind of follow-up innovation strategy which utilizes known drug action mechanism and structure-activity relationship by ways of structural modification of the lead compound to obtain more effect，more secure new patent medicines.This paper introduces the current situation of Me-too drugs，and pro⁃vides discussions and suggestions from the perspective of the inventive aspect and research&development strategy of Me-too drugs combined with the problems encountered in the practice of patent examination.

Keywords:inventive；Me-too drugs；lead compound；Dabrafenib