左氧氟沙星对老年肺结核患者血清IL-6及IFN-γ水平的影响

陈岚兰，庄其宏

(厦门大学附属第一医院 呼吸内科，福建 厦门 361003)

左氧氟沙星对老年肺结核患者血清IL-6及IFN-γ水平的影响

陈岚兰Δ，庄其宏

(厦门大学附属第一医院 呼吸内科，福建 厦门 361003)

目的 探讨左氧氟沙星对老年肺结核患者血清白细胞介素6(interlukin 6，IL-6)及干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)水平影响。方法 选择在厦门大学附属第一医院呼吸科确诊的87例老年肺结核患者进行随机分组对照研究，对照组43例患者予标准化治疗，研究组44例患者在此基础上予左氧氟沙星联合治疗，总疗程为6个月。比较治疗前后患者的血清IL-6及IFN-γ水平的变化以及治疗后2组的转阴率和病灶改变程度。结果 与治疗前对比治疗后2组血清IL-6、IFN-γ水平均明显降低，研究组患者下降幅度显著高于对照组(P<0.05)。治疗6个月后，对照组痰病菌转阴30例(69.77%)，研究组痰病菌转阴40例(90.91%)，研究组的痰病菌转阴率明显高于对照组(P<0.05)。治疗6个月后，对照组显著吸收、吸收、恶化分别为22例(51.16%)、8例(18.60%)，13例(27.90%)，研究组分别为31例(70.45%)、9例(20.45%)、4例(9.09%)；研究组的总病灶吸收率(90.91%)明显高于对照组(69.77%)(P<0.05)。结论 左氧氟沙星能降低老年肺结核患者血清IL-6及IFN-γ水平，提高患者的痰病菌转阴率与总病灶吸收率，对于老年肺结核有良好的治疗作用。

左氧氟沙星；肺结核；老年；白介素-6；干扰素-γ

肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,M.tuberculosis)感染引起的,是发展中国家的重大人类疾病之一[1]。据世界卫生组织(WHO)报告，结核病目前已跃居位人类头号杀手，全球每秒钟就有1个人感染结核杆菌，每年约有900万活动性结核病患者，且至少有200万人死于结核病[2]。20世纪80 年代中期以来,受人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染的流行、多重耐药结核分枝杆菌感染增多的影响,以及对肺结核病流行的回升缺乏警惕性,肺结核病疫情呈现全球性恶化趋势[3]。相关研究表明左氧氟沙星是氧喹诺酮类抗菌药物，其特点是抗菌谱广、作用强且对常见病菌有非常强的抗菌活性。实验研究发现该种药物的体外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，在进入人体内能够快速切断细菌DNA的和合成通道，继而促使细菌凋亡达到治疗的目的[4]。目前该种药物在老年PTB临床治疗中应用广泛，本文则主要研究其对患者血清白细胞介素6(interlukin 6，IL-6)及干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)水平影响，为左氧氟沙星应用于老年肺结核患者的治疗提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年11月～2015年11月于厦门大学附属第一医院呼吸科收治的PTB患者87例进行研究，按照数字随机原则均分为对照组和研究组。对照组43例(男29例，女14例)，平均年龄(60.85±6.39)岁，病程为(9.05±1.17)年；实验组44例(男30例，女14例)，平均年龄(61.16±6.51)，病程为(8.93±1.08)年。2组患者一般资料差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：根据《肺结核诊断和治疗指南》[5]明确诊断为肺结核；患者的年龄介于50～80岁之间；经记录后每位纳入患者的基本资料均得到完善；本次实验均在患者知情下签署同意书，实验经医院伦理委员会批准实施。排除标准：病情进展恶化，需要调整更换治疗方案的患者；治疗依从性较差，不能和医护人员进行配合的患者；合并心脏病，且诸如肝脏、肾脏等重要脏器功能障碍患者等；对本次实验中所使用的药物有过敏史的患者；患有精神类疾病无法和医生进行有效沟通的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组予标准化治疗，用药如下：异烟肼300 mg，1次/天口服(国药准字H43020133，湖南湘泉制药有限公司，规格0.1 g)；利福平450 mg，1次/天口服(国药准字H33020596，浙江瑞新药业股份有限公司，规格0.15 g)；吡嗪酰胺500 mg，3次/天口服(国药准字H32022328，江苏中兴药业有限公司，规格0.25 g)；乙胺丁醇750 mg，1次/天口服(国药准字H44021530，广州白云山制药股份有限公司，规格0.25 g)。实验组在此基础上予左氧氟沙星(盐酸左氧氟沙星片200 mg，2次/天口服，国药准字H20094069，重庆科瑞制药有限公司，规格0.1 g)治疗。连续治疗6个月后观察治疗效果。

1.2.2 观察指标：①血清IL-6检测：检测时间，即入院后第2 d清晨、连续治疗6个月后清晨；叮嘱患者进行肠胃准备(空腹)采集静脉血液约3 mL进行分离处理，取上层血清严格按照人白介素-6(IL-6)ELISA试剂盒(CHINA/Elabscience，E-ELN-H0102c)说明书进行操作，检测患者血清IL-6水平。②血清IFN-γ检测：检测时间同IL-6保持一致，并严格按照人干扰素-γ(IFN-γ)ELISA试剂盒(美国USCN，96T)说明书进行操作，检测患者血清IFN-γ水平。③痰菌转阴率和病灶吸收情况治疗后6个月后，对2组患者进行痰菌培养和胸部DR检查，对痰病菌转阴率及病灶吸收情况进行统计分析。以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为痰病菌转阴；以所有病灶相加后占有的肺野数为病变范围，疗效判定分为3个等级，即显著：经治疗病灶组织吸收面积较治疗前缩减≥50%；吸收：即治疗后病灶组织吸收面积在0～49%之间;无吸收：即治疗后病灶组织较治疗前扩大。总病灶吸收率=(显著吸收+吸收)/总例数。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后的IL-6、IFN-γ变化情况 较治疗前，经6个月系统治疗后2组患者IL-6、IFN-γ含量均明显减少，研究组患者IL-6、IFN-γ减少幅度高于对照组，数据对比差异显著(P<0.05)，见表1。

Tab.1 Comparison of IL-6 and IFN-γ pre- and post-treatment between

组别 例数时间IL-6IFN-γ对照组43治疗前59.92±6.1950.17±5.37治疗后45.12±4.69*27.35±2.94*研究组44治疗前60.29±6.2549.97±5.13治疗后38.72±3.91*#19.12±2.13*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 痰菌转阴率 治疗6个月后，对照组痰病菌转阴30例(69.77%)，研究组痰病菌转阴40例(90.91%)，研究组的痰病菌转阴率明显高于对照组(69.77%)(χ2=6.183，P=0.013)，见表2。

表2 治疗后2组患者痰菌转阴率比较[n(%)]Tab.2 Comparison of sputum negative conversion rate between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 病灶吸收情况 治疗6个月后，对照组显著吸收22例(51.16%)，吸收8例(18.60%)，恶化13例(27.90%)；研究组显著吸收31例(70.45%)，吸收9例(20.45%)，恶化4例(9.09%)。研究组的总病灶吸收率(90.91%)明显高于对照组(69.77%)(χ2=6.183，P=0.013)，见表3。

表3 治疗后2组患者病灶吸收情况比较[n(%)]Tab.3 Comparison focal absorption between two groups[n(%)]

3 讨论

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，结核菌是放线菌的一种是具有较强致病能力的耐酸性菌类。临床上能够导致人类致病的有牛型菌和人型菌，前者的感染率较低。结核菌感染后能够浸润肺脏、肝脏等多个脏器，其中肺部浸润病理最为常见且最为严重。研究发现在感染结核菌后只是有存在发病的可能性，在机体的抵抗力逐渐减弱之后身体内细胞介导的变态反应增强后发病几率大增[6]。该病初始阶段依据患者的身体状况可急可缓，主要的症状表现为低热、全身乏力、吸收能力减弱、身体逐渐消瘦，且胸痛、咳嗽、咳痰等。不同患者的肺部体征情况、病灶组织的大小都会存在差异，一般临床诊断时对于早期且病灶范围小的患者诊断难度大，随着病菌浸润范围变广肺部听诊有明显湿罗音、叩击浊音明显；病情进展至晚期后整个结核病灶纤维化明显，并且有大量的胸积液。

自德国细菌学家罗伯特·郭霍发现结核分枝杆菌100多年来，肺结核病的诊断历经了经验性、X线影像和细菌学检测手段为主这3个阶段，且敲开了分子生物学科的大门，取得了令人瞩目的进展[7]。若能及时诊断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。随着生活水平的提高、化疗药物的出现和普遍应用,曾有效控制结核病疫情[8]。但近代以来随着多重耐药结核分枝杆菌感染的增多,多数疫情低的发达国家以及众多发展中国家疫情出现回升。对2010～2012年全国除台湾、港、澳地区外的31个省(自治区、直辖市)活动性肺结核和新涂阳肺结核患者登记率变化情况进行分析显示：2010年全国新涂阳肺结核患者登记数占活动性肺结核患者登记数的46.2%(429899/931465),2012年占35.4%(316332/894199)[9]。

老年肺结核，是近来人们谈论较多的一个话题。然而过去相当长的一段时间里，人们对老年肺结核却并不十分重视，主要表现在对老年肺结核的认识不足。老年肺结核对以往结核病流行的影响甚小，但随着人为因素的干预和人口年龄结构的向后推移，这一格局正在悄悄地发生变化[10]。现代肺结核病呈现如下特点：结核分枝杆菌已产生广泛顽固的耐药性;结核分枝杆菌的传播途径更加复杂和难以控制;人群易感性增加;肺结核病发病过程显著改变;肺结核病临床表现更加不典型等[11]。结核病的药物治疗的目的是阻断感染源、缩短传染期延缓患者的病情进展。在临床治疗过程中科学合理的治疗必须严格遵循联合用药、科学用药、适量用药的基本原则。常用的抗结核药物联合有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，但是这些药物的长期应用已引起广泛的耐药性。

结核菌的耐药性主要是因为其先天的耐药菌逐渐发展所形成的，部分耐药菌的产生可能是因为在早期的治疗中使用单一抗结核药物所致。耐药菌产生后给临床治疗增加一定的难度，本次研究中所使用的左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，该左旋体较本体在抗菌能力方面更加突出。左氧氟沙星治疗结核病的机制主要是抑制病菌DNA旋转酶的生物活性，切断DNA转录、复制的通路继而使得病菌逐渐凋亡达到杀菌的目的。目前随着大量跟进实验的验证，左氧氟沙星在抑制革兰氏阴性菌，部分革兰氏阳性菌均有非常强的抗菌效果，是目前临床上应用最为广泛的光谱抗菌药物之一。现代研究发现，左氧氟沙星联合常规抗结核化疗方案可以有效提高抗结核治疗的临床效果[12]。故本次研究中在常规用药的基础上联合应用左氧氟沙星，通过观察其对老年肺结核患者的IL-6及IFN-γ水平影响，来探究其抗结核的意义。

干扰素(IFN)是一种广谱抗病毒剂，其通过间接过程来杀死致病菌。即在进入患者体内后能够作用于其细胞表面的受体促使细胞产生大量的抗病毒蛋白，从而抑制病毒DNA的复制和增殖；另外，干扰素还能够增强T淋巴细胞、巨噬细胞等的活性，提升了患者机体的免疫能力对致病菌和病毒有着更强的抑制效果。干扰素是有淋巴细胞和单核细胞所产生的细胞因子，其能够对细胞的生长、分化产生影响，继而影响机体的免疫系统。1973年Younger和Salvin发现来自淋巴细胞培养上清中存在一种IFN，但抗原性不同于发现的IFN，遂命名Ⅱ型IFN，1980年统一命名为γ干扰素。IFN-γ可诱导吲哚胺2，3-双加氧酶的合成，后者参与色氨酸分解代谢，使色氨酸转变为犬尿氨酸，使血液中色氨酸的水平下降，可能与出现神经系统症状有关。IFN在完全没有内毒素时不能刺激IL-1转录，反而在转录水平抑制IL-1自身诱导的IL-1产生，但IFN-γ可增加LPS诱导的IL-1转录翻译和分泌，实现机体抗病毒、抗增殖活性，具有重要的免疫调节作用。本次研究中发现，治疗前2组老年肺结核患者的IFN-γ水平均明显高于正常值(0～20ng/L)，这与结核杆菌感染，机体免疫功能激发有关，治疗后，2组患者的IFN-γ水平均降低，研究组明显低于对照组(P<0.05)，且IFN-γ水平恢复到正常范围。说明左氧氟沙星能调节机体的免疫功能，抑制结核杆菌，降低IFN-γ水平。

白细胞介素-6(IL-6)，是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种。它是由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞、以及多种瘤细胞所产生。IL-1、TNF-α, PDGF、病毒感染、双链RNA及cAMP等，均可诱导正常细胞产生白介素-6。白介素6能够刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。本次研究中发现，治疗前2组老年肺结核患者的IL-6水平均明显高于正常值(0～40 ng/L)，这与结核杆菌感染，机体免疫功能激发有关，治疗后，2组患者的IL-6水平均降低，研究组明显低于对照组(P<0.05)，且IL-6水平恢复到正常范围。说明左氧氟沙星能调节机体的免疫功能，抑制结核杆菌，降低IL-6水平。

本次研究中，治疗6个月后，研究组的痰病菌转阴率明显高于对照组(P<0.05)，研究组的总病灶吸收率明显高于对照组(P<0.05)，进一步说明在抗结核药物的基础上予左氧氟沙星联合应用能明显提高对老年结核病的治疗效果。

本实验通过对87例老年肺结核患者血清IL-6及IFN-γ水平进行研究分析，表明左氧氟沙星能降低老年肺结核患者血清IL-6及IFN-γ水平，提高患者的痰病菌转阴率与总病灶吸收率，对于老年肺结核有良好的治疗作用。

[1] 王帅, 汪静, 李清,等.抗结核药物研究进展[J].中国新药杂志, 2012(19):299-305.

[2] World Health Organization.Global Tuberculosis control:surveillance,planning,financing[R].Geneva,Switzerland:World Health Organization,2004.[3] 蔡鑫君, 徐颖颖, 张相彩.抗结核药肺部给药系统的研究进展[J].中国临床药学杂志, 2010(5):325-328.

[4] 刘海燕.左氧氟沙星对肺结核患者血清细胞因子及游离氨基酸的影响研究[J].海南医学院学报, 2013，19(8): 27.

[5] 张培元.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志, 2001, 24(2):70-74.

[6] 邹新花, 张尊敬, 杜一琴.护理干预对肺结核患者痰标本检测的影响[J].浙江医学, 2011, 33(9):1386-1388.

[7] 何国钧, 肖和平.肺结核病诊断进展[J].中华结核和呼吸杂志, 2001，24(8):455-457.

[8] 寇百屿.肺结核的药物治疗与合理应用[J].中国医药指南, 2015(27):298.

[9] 杜昕, 黄飞, 陆伟,等.2010-2012年全国肺结核登记率变化趋势分析[J].中国防痨杂志, 2013,35(5):337-342.

[10] 肖和平.要重视老年肺结核[J].中华结核和呼吸杂志, 2000，23(12):709-710.

[11] 何权瀛.临床医师应当充分认识现代肺结核病的特点[J].临床误诊误治, 2015，28(10):1-6.

[12] 梁冰, 伍红, 苏静怡,等.左氧氟沙星联合抗结核化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床研究[J].实用医学杂志, 2015，31(18):2981-2984.

(编校：王俨俨)

Effects of levofloxacin on serum IL-6 and IFN-γ levels in elderly pulmonary tuberculosis

CHEN Lan-lanΔ, ZHUANG Qi-hong

(Department of Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo investigate the effects of levofloxacin on serum interlukin 6(IL-6) and interferon γ (IFN-γ) levels in the treatment of elderly patients with pulmonary tuberculosis.MethodsA total of 87 senile pulmonary tuberculosis patients were collected and randomly divided into experiment group and control group.43 patients in the control group were given standardized treatment, 44 patients in the experiment group were treated on the basis of the control group were given levofloxacin, the total treatment was 6 months.By comparing serum IL-6 and IFN-γ levels changes of the patients before and after treatment and negative conversion ratio after treatment and degree of lesions changes of the two groups,the effects of levofloxacin on pulmonary tuberculosis were explored.ResultsCompared with before treatment in the two groups, serum IL-6, IFN- gamma levels were significantly lower after treatment, the above indexes in experiment group were higher than those in control group (P<0.05).After 6 months treatment, negative conversion ratio in sputum bacteria in control group was 30 cases (69.77%), and 40 cases (90.91%)in experiment group, with significant difference (P<0.05).Of the control group, the significant absorption, absorption and deterioration was respectively 22 cases (51.16%), 8 cases (18.60%), 13 cases (27.90%),of the experiment group was 31 cases (70.45%), 9 cases (20.45%), 4 cases (9.09%),respectively.The total lesions absorption rate of the experiment group (90.91%) was significantly higher than control group (69.77%) (P<0.05).ConclusionLevofloxacin in the treatment of senile patients with pulmonary tuberculosis can reduce serum IL-6 and IFN-γ levels, improve the patients' negative conversion ratio of sputum bacteria and total lesions absorption rate, has a good effect for the treatment.

levofloxacin; pulmonary tuberculosis; elderly;IL-6; IFN-γ

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.026

陈岚兰，通信作者，女，本科，副主任医师，研究方向：呼吸内科，E-mail：1695768934@qq.com。

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