重组生长激素对COPD合并呼吸衰竭患者应用呼吸机过程中的免疫保护作用

王晨，李俏俏

(台州市立医院 呼吸科，浙江 台州 318000)

重组生长激素对COPD合并呼吸衰竭患者应用呼吸机过程中的免疫保护作用

王晨Δ，李俏俏

(台州市立医院 呼吸科，浙江 台州 318000)

目的 探讨重组生长激素对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合并Ⅱ型呼吸衰竭患者应用呼吸机过程中的免疫保护作用。方法 选取2014年7月～2015年11月台州市立医院符合纳入标准的COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭均应用呼吸机辅助治疗患者52例，按随机数字表法分为对照组与研究组，每组26例。对照组予以常规治疗，研究组在常规治疗基础上予以重组生长激素8 U/d皮下注射治疗。治疗前和治疗14 d后采血测定营养指标、免疫功能指标、炎症因子指标及氧化应激指标。结果 与治疗前比较，2组治疗后总蛋白、白蛋白、转铁蛋白及纤维连接蛋白含量升高，IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量升高，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素8(interleukin-8，IL-8)及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)含量降低，丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)及总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAO)含量降低，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后总蛋白、白蛋白含量较高，IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量较高，TNF-α、IL-8及CRP含量较低，MDA、GSH及TAO含量较低，SOD含量较高(P<0.05)。结论 重组生长激素对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者应用呼吸机过程中的免疫功能具有保护作用，能提高营养指标，降低炎症反应。

重组生长激素；慢性阻塞性肺疾病；Ⅱ型呼吸衰竭；应用呼吸机；免疫保护

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统常见的疾病之一，常合并营养不良，营养不良是导致COPD预后不良的重要原因[1]，尤其COPD患者存在呼吸衰竭应用呼吸机过程时，病情十分复杂，大部分患者会出现营养不良，能进一步降低机体免疫功能，极易合并二重感染[2]。因此采用有效的措施来提高机体免疫功能及营养状态是呼吸机治疗过程中的关键。现阶段临床营养支持手段的治疗效果具有局限性，重症科室医务人员对机体免疫功能及营养状态进行了深入探索。生长激素是蛋白质类激素，由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌，能够加速物质合成代谢速率，促进机体的生长发育[3]，重组生长激素临床既往多应用于烧伤、急性胰腺炎及脓毒症等治疗方面，由于其促进合成代谢的优势受到广泛关注，临床适用的疾病种类范围也随之增大[4-5]。这说明了其对于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭患者应用呼吸机过程中的免疫功能具有潜在的改善作用。近些年台州市立医院将重组生长激素应用于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机过程中，对于营养指标、免疫功能指标、炎症因子指标及氧化应激指标有一定改善作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组患者为台州市立医院2014年7月～2015年11月符合纳入标准的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机辅助呼吸患者52例，按随机数字表法分为对照组和研究组，分别为26例，其中对照组男性13例，女性13例，年龄50～76岁，平均(62.41±4.87)岁，病程3～17年，平均(11.20±3.68)年；研究组男性14例，女性12例，年龄51～77岁，平均(63.29±5.07)岁，病程3～18年，平均(11.49±3.57)年，2组间性别、年龄及病程等基线资料对比差异无统计学意义。

纳入标准：①参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[6]中关于COPD的诊断标准，急诊血气分析：PaCO2大于60 mmHg，PaO2小于50 mmHg，进入ICU后行机械通气并留置胃管；②入组患者年龄在50～77岁之间，性别不限；③患者家属对本次研究目的均知情，签署药物知情同意书，积极配合此次研究；④经本院医学伦理委员会审核通过，符合伦理道德标准。

排除标准：①入组患者年龄>77岁或<50岁；②合并严重心、肝、肾器质性障碍及代谢性、中枢神经系统疾患；③合并消化道或肠功能紊乱、肠吸收障碍等疾患；④既往曾有过腹部手术或外伤史；⑤合并自身免疫性疾患或恶性肿瘤；⑥癫痫、妊娠或哺乳期妇女，精神障碍不能正常交流患者；⑦对生长激素或其他治疗药物存在过敏或禁忌症患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者均行双水平无创正压通气治疗，呼吸机(飞利浦伟康V60呼吸机)，采用S/T呼吸模式，呼气压力6～8 cm H2O，吸气压力16～20 cm H2O，呼吸频率8～14次/分，氧气流量3～5 L/min，时间4～6 h，2～3次/天，根据患者病情及耐受能力来调节呼吸机参数。对照组予以常规治疗，包括化痰，根据痰培养结果选择敏感抗生素抗炎、稳定内环境、平喘解痉、扩张支气管、纠正水电解质紊乱及防治并发症等；研究组在常规治疗基础上予以重组生长激素治疗，注射用重组人生长激素(安徽安科生物工程股份有限公司，国药准字S19990022)8 U/d皮下注射，2组共治疗2 w为一疗程，治疗期间每天监测电解质与血糖变化，每3 d检测肝功能、肾功能、每7 d摄胸片1次。

1.2.2 血液学指标测定：治疗前和治疗14 d后分别采取晨起肘静脉血3～5 mL，置于干燥管中，离心机下3000 r/min离心10 min后，取上层清液分装，低温条件下保存待测，指标如下：①营养相关指标测定：主要包括血清总蛋白、白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白、纤维连接蛋白，仪器为深圳市库贝尔生物科技股份有限公司生产的iChem-340全自动生化分析仪，严格按照操作程序要求进行；②免疫功能相关指标测定：包括免疫球蛋白(IgM、IgG)和T细胞亚群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值)，血清CD4+、CD8+细胞比例采用Beckman Coulter流式细胞仪进行检测，单克隆抗体及细胞溶解剂均为配套产品，血清免疫球蛋白IgG和IgM水平采用速率散射比浊法进行检测，试剂盒由Beckman公司提供，按操作规程要求进行检测；③炎症因子指标测定：主要包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素8(interleukin-8，IL-8)及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)含量，上述指标采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)进行测定，仪器为上海永创医疗器械有限公司提供的SM600酶标仪，IL-8试剂盒由北京科美东雅生物技术有限公司提供，TNF-α试剂盒由上海基免实业有限公司提供；④氧化应激反应指标：主要包括丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)及总抗氧化能力活性(total antioxidant capacity，TAO)，采用黄嘌呤氧化法测定SOD活性，采用硫代巴比妥比色法测定MDA活性，采用DTNB显色法比色测定GSH活性，采用化学比色法测定TAO活性，SOD试剂盒由南京建成生物功能研究所提供，MDA、GSH及TAO试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 结果

2.1 2组间营养相关指标测定状况 与治疗前比较，对照组治疗后总蛋白、白蛋白、转铁蛋白及纤维连接蛋白含量升高，研究组治疗后总蛋白、白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白及纤维连接蛋白含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后总蛋白、白蛋白含量较高(P<0.05)。见表1。

表1 2组间治疗前后营养相关指标测定状况对比±s，g/L)Tab.1 Comparison of nutrition related indicators pre-and post-treatment between two ±s,g/L)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与治疗后对照组比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组间免疫功能相关指标测定状况 与治疗前比较，2组治疗后IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量较高(P<0.05)。见表2。

表2 2组间治疗前后免疫功能相关指标测定状况对比±s)Tab.2 Comparison of immune function related indexes pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与治疗后对照组比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组间炎症因子指标测定状况 与治疗前比较，2组治疗后TNF-α、IL-8及CRP含量降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后TNF-α、IL-8及CRP含量较低(P<0.05)。见表3。

表3 2组间治疗前后炎症因子指标测定状况对比±s)Tab.3 Comparison of inflammatory factors pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与治疗后对照组比较，compared with control group after the treatment

2.4 2组间氧化应激反应指标测定状况 与治疗前比较，2组治疗后MDA、GSH及TAO含量降低，SOD含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后MDA、GSH及TAO含量较低，SOD含量较高(P<0.05)。见表4。

表4 2组间治疗前后氧化应激反应指标测定状况对比±s)Tab.4 Comparison of oxidative stress reaction pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与治疗后对照组比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病患者一旦出现呼吸衰竭时，通常需要应用呼吸机辅助治疗，在治疗过程中营养不良的严重程度与免疫功能受损程度呈一定的相关性，不仅能降低呼吸肌肌力和耐力，而且影响疾病的转归与预后[7]。随着早期肠内营养支持的不断应用，大部分患者的营养状态得到改善，然而仍有一部分患者存在呼吸肌力改善差、脱机困难的缺陷[8]。据报道危重患者呼吸机支持治疗时间的延长与死亡率的升高程度密切相关[9]。随着重组生长激素促进合成代谢的作用逐步受到临床的重视，其治疗范围也不断扩大，据报道重组生长激素应用于呼吸机辅助治疗过程，能够显著改善营养指标，提高免疫功能[10-11]。然而临床关于重组生长激素对COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机过程中营养指标、免疫功能指标、炎症因子指标及氧化应激指标的影响研究较少。

据报道慢性阻塞性肺疾病合呼吸衰竭患者营养不良反应率60%左右，呼吸机辅助通气时将大大增加营养不良的发生率[12]。营养不良易导致机体免疫功能低下，进而诱发二重感染，许多患者因此合并严重负氮平衡,呼吸肌力量下降，因此营养状态是危重患者预后的重要指标之一。重组生长激素合成代谢效应极强，能够降低损伤诱导的分解代谢，合成蛋白质速率增加，促进细胞增生[13]。对本次研究结果进行分析，相对于常规治疗，经重组生长激素治疗后总蛋白、白蛋白含量较高(P<0.05)，说明对于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机的患者，应用重组生长激素能纠正患者的营养不良状况，有助于促进患者预后。

危重症病人全身免疫功能下降，影响病人的预后及恢复，尤其是COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机的患者免疫功能进一步降低[14]。CD细胞和T淋巴细胞是反映机体免疫功能的重要指标。据报道重组生长因子能够促进白细胞介素-2及受体的表达水平，增加T淋巴细胞数量并调节T淋巴细胞亚群比值，提高机体的免疫功能[15]。对本次研究结果进行分析，相对于常规治疗，经重组生长激素治疗后IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量较高(P<0.05)，说明其对于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机的患者，能够改善T淋巴细胞亚群及功能，增强对机体防御保护功能，调节免疫功能。

呼吸衰竭机械通气患者机体常处于严重的应激状态，同时机体免疫功能紊乱可导致患者过度炎症反应，而出现全身性炎症反应[16]。以IL-8、TNF-α等炎症因子为主在呼吸衰竭机械通气患者的免疫功能紊乱中起着关键性作用，是血清炎症程度的重要评价指标[17]。对本次研究结果进行分析，相对于常规治疗，经重组生长激素治疗后TNF-α、IL-8及CRP含量较低(P<0.05)，说明其对于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机的患者，能够显著降低机体炎症因子水平，抑制炎症反应。一方面机械通气能够升高COPD并呼吸衰竭患者氧分压，改善二氧化碳潴留，另一方面机械通气时氧浓度极高，可以促进高活性氧产生，引起机体氧化应激反应。机体MDA含量增高及抗氧化物质SOD含量降低能够反映机体氧化应激的严重程度。对本次研究结果进行分析，相对于常规治疗，经重组生长激素治疗后MDA、GSH及TAO含量较低，SOD含量较高(P<0.05)，说明其对于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机的患者，能够改善氧化应激状态，提高患者抗氧化能力，对于预后具有一定辅助治疗价值。

本次研究发现重组生长激素对COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机过程中的免疫功能具有保护作用，提高营养指标，降低炎症反应。然而本次研究时间样本数有限，关于重组生长激素对COPD合Ⅱ型呼吸衰竭应用呼吸机过程中的免疫保护作用需要进一步探索。

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(编校：薛雪)

Immune protective effect of recombinant growth hormone in chronic obstructive pulmonary disease complicated with respiratory failure treated by ventilator therapy

WANG ChenΔ, LI Qiao-qiao

(Department of Respiratory Medicine, Taizhou City Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo investigate the immune protective effect of recombinant growth hormone on chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients with typeⅡin respiratory failure during the application of ventilator.Methods52 patients with COPD with respiratory failure in Taizhou City Hospital from July 2014 to November 2015 in this study who were treated with ventilator therapy were divided into two groups.The control group

routine treatment, and the treatment group received more with recombinant growth hormone 8 U/d subcutaneous injected.Before and after treatment 14 days,determination of nutritional indicators,immune function,inflammatory markers and indicators of oxidative stress.ResultsCompared with before treatment,levels of total protein,albumin,transferrin and fibronectin in 2 groups after treatment increased,levels of IgM,IgG,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+increased,levels of TNF-α,IL-8 and CRP decreased,levels of MDA,GSH and TAO decreased,levels of SOD increased(P<0.05),compared with the control group,levels of total protein,albumin,transferrin and fibronectin in the treatment group were higher,levels of IgM,IgG,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+were higher,levels of TNF-α,IL-8 and CRP were lower,levels of MDA,GSH and TAO were lower,levels of SOD were higher(P<0.05).ConclusionRecombinant growth hormone has immune function protective effect on the COPD patients with type II respiratory failure in the process of breathing machine, which can improve the nutritional index and reduce the inflammatory reaction.

recombinant growth hormone; chronic obstructive pulmonary disease; type II respiratory failure; application of respirator; immune protection

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.022

王晨，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：呼吸内科疾病，E-mail：wangchengege@163.com。

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