大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴治疗帕金森病的有效性和安全性

余泽，丁宇超，杜宏艳，胡晓华，韩岱

(1.武警浙江省总队杭州医院 康复中心，浙江 杭州 310051；2.杭州师范大学 教育学院，浙江 杭州 310051)

大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴治疗帕金森病的有效性和安全性

余泽1Δ，丁宇超1，杜宏艳1，胡晓华1，韩岱2

(1.武警浙江省总队杭州医院 康复中心，浙江 杭州 310051；2.杭州师范大学 教育学院，浙江 杭州 310051)

目的 探讨大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴治疗帕金森病的有效性与安全性。方法 选取武警浙江省总队杭州医院2014年9月～2016年2月收治的100例帕金森病患者，随机分为单一用药组(n=50)和联合用药组(n=50)。单一用药组使用左旋多巴，联合用药组采用大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴，分别观察治疗6、12、18 w后患者UPDRS I～Ⅲ评分，血清同型半胱氨酸(Hcy-Serum homocysteine)水平变化及不良反应情况。结果 联合用药组治疗6、12、18 w后UPDRS Ⅰ～Ⅲ评分均显著低于治疗前(P<0.05)，治疗12、18 w后血清同型半胱氨酸水平均显著低于治疗前(P<0.05)。联合用药组不良反应发生率为24%，低于单一用药组的84%(P<0.05)。结论 大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴治疗帕金森病疗效显著，能降低Hcy-水平，不良反应低。

帕金森病；大脑多巴胺神经营养因子；左旋多巴；UPDRS；血清同型半胱氨酸

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种与年龄相关的进行性神经系统变性疾病[1]，任何年龄均可发病，主要表现为动作迟缓、肌肉强直、姿势反射异常、静止颤动等，常伴有认知障碍，晚期往往出现生活无法自理，严重影响患者的生活质量，给家庭带来巨大的经济负担。目前，临床最常使用的药物是左旋多巴，可以很大程度改善早期阶段疾病的症状。然而，服用左旋多巴类药物数年后，药效出现减退，可引发一系列运动障碍、出现开关现象、幻觉、睡眠障碍、疗效减退等症状[2]。为缓解这些症状，B型单胺氧化酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、神经保护药物等成为辅助治疗帕金森病的有效药物[3]。近年来，新发现的一种进化保守的神经营养因子——大脑多巴胺神经营养因子(cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)，在大鼠帕金森病动物模型中，发现其具有潜在的保护和恢复多巴胺能神经元功能的作用[4]。本文即探讨CDNF联合左旋多巴对帕金森病患者的临床疗效，研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取武警浙江省总队杭州医院2014年2月～2015年10月收治的100例确诊为帕金森病的患者，采用随机数字表法随机分成单一用药组(左旋多巴)和联合用药组(大脑神经营养因子联合左旋多巴)，每组各50例。单一用药组，男26例，女24例，平均年龄(59.5±6.1)岁；联合用药组，男27例，女23例，平均年龄(59.9±6.1)岁。2组患者性别、年龄、比较差异无统计学意义。

研究对象排除临床确诊的稳定心血管疾病、妊娠与哺乳期妇女、其他系统严重疾病、精神错乱、帕金森病叠加综合征，有严重剂峰异动症、体位性低血压、脑部立体定向手术史等。本研究所有入选患者均对本次研究知情同意，研究通过本院医学伦理会审核并且批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：单一用药组患者单独给予口服左旋多巴，1天3次，每次110 mg；联合用药组患者在给予相同剂量左旋多巴基础上，联用大脑多巴胺神经营养因子，1天3次，每次30 mg。研究过程可适当调整药物用量，每天摄入量左旋多巴不超过400 mg，大脑多巴胺神经营养因子不超过150 mg。

1.2.2 疗效与安全性检测：分别于治疗后6、12、18 w对2组患者进行帕金森病统一评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ评分评估患者精神和日常活动；此外，监测不良反应：对血压、心电图、血常规、肝肾功等生命体征进行检测，记录开关反应、异动症等。

1.2.3 血清同型半胱氨酸检测：采集所有帕金森病患者晨起空腹静脉血5 mL，肝素抗凝，2 h内2000 r/min离心5 min，取血浆待检。运用酶联免疫分析法，按照美国D I A Z Y M E公司的同型半胱氨酸试剂盒对血清同型半胱氨酸进行检测，酶标仪(Thermo，Multiskan MK3)读数。

2 结果

2.1 2组UPDRS I评分比较 治疗前联合用药组与单一用药组UPDRS I评分比较差异无统计学意义。治疗6、12、18 w后，联合用药组UPDRS I评分均明显下降(P<0.05)。见表1。表明大脑神经营养因子联合左旋多巴可明显改善帕金森病患者的精神状况。

表1 治疗前后2组患者精神(UPDRS I)评分比较

*P<0.05，与组内治疗前比较，compared with pre-treatment within group

2.2 2组UPDRSⅡ评分比较 治疗前联合用药组与单一用药组UPDRS Ⅱ评分差异无统计学意义。治疗6、12、18 w后，联合用药组UPDRSⅡ评分明显下降(P<0.05)。见表2。提示联合用药组可改善帕金森病患者的日常活动。

表2 2组患者治疗前后日常活动(UPDRSⅡ)评分比较

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与单一用药组比较，compared with single drug group

2.3 2组UPDRS Ⅲ评分比较 治疗前联合用药组与单一用药组UPDRS Ⅲ评分差异无统计学意义。治疗6、12、18 w后，联合用药组UPDRS Ⅲ评分明显下降(P<0.05)。见表3。提示联合用药组可改善帕金森病患者的运动功能。

表3 2组患者治疗前后运动功能(UPDRS Ⅲ)评分比较

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与单一用药组比较，compared with single drug group

2.4 治疗前后2组血清同型半胱氨酸水平比较 治疗前联合用药组与单一用药组血清同型半胱氨酸水平比较差异无统计学意义。治疗12、18 w后，联合用药组血清同型半胱氨酸浓度明显下降(P<0.05)。见表3。

表4 2组血清同型半胱氨酸水平比较

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment

2.5 2组不良反应比较 治疗观察期间，单一用药组患者出现焦虑6例，失眠11例，纳差17例，心悸8例，不良反应发生率为84%，联合用药组患者出现焦虑2例，失眠3例，纳差5例，心悸2例，不良反应发生率为24%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。表明联合用药不良反应发生率低。

3 讨论

帕金森病是一种由大脑神经变性引起的进行性失调症，会出现肌强直、静止性震颤、姿势反射异常和运动迟缓等状态，并且伴随一定程度的精神障碍，心理问题等。帕金森病发生率在老年人中居第一位，不仅影响患者的生活质量，还给患者家庭带来巨大的经济负担，因此选择有效的治疗药物，对于提高患者的生活质量至关重要[5]。研究发现，帕金森病患者由于中脑中黑质多巴胺能细胞的缺少或丢失，导致了纹状体中多巴胺产生不足，从而出现一系列在疾病发生早期或进展至晚期出现的自主神经失调、焦虑、认知改变、抑郁等症状[6-8]。近期研究发现帕金森病患者血清同型半胱氨酸往往升高，同型半胱氨酸可诱导多巴胺能神经元凋亡，从而损坏纹状体[9]。左旋多巴是治疗帕金森病的首选经典药物，早期治疗效果较好。但随着左旋多巴长期使用，治疗晚期会产生一系列药物引起的并发症。大脑多巴胺神经营养因子在大脑皮层，海马，黑质，纹状体和中脑等多个脑区的神经元中广泛表达，是一种潜在的能够保护和恢复多巴胺能神经元功能的关键治疗蛋白[10]。有报道显示，大脑多巴胺神经营养因子可作为帕金森病治疗早、中、晚期药物[11]。大脑多巴胺神经营养因子具有神经保护作用，动物模型中研究表明，大脑多巴胺神经营养因子可防止神经细胞死亡、轴突变性[12]。

本研究结果显示，相对于单独使用左旋多巴，大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴治疗患者6、12、18 w后，患者UPDRS I、Ⅱ、Ⅲ评分较治疗前均显著下降，至18 w治疗效果最佳，联合用药组患者治疗后血清中同型半胱氨酸水平显著下降。提示大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴可以显著改善患者精神认知、日常活动及运动功能，并且降低血清中同型半胱氨酸水平。表明大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴的临床疗效高于左旋多巴单独用药。同时，联合用药组患者不良反应率低于单一用药组(P<0.05)，提示联合用药有较高的安全性。帕金森病患者的病情发展常常与患者日常饮食、生活活动等密切相关，因而，临床专科医生可与护理人员考虑加强相关帕金森病患者健康生活的知识宣讲，进一步辅助临床药物的治疗效果。由于本研究时间及研究条件有限，选取患者的数量不多，今后的研究将进一步增加患者例数，扩大药物疗效评估指标，进一步进行相关的分析，为临床研究提供依据。

综上所述，大脑多巴胺神经营养因子联合左旋多巴对帕金森病患者症状具有较为全面的改善作用，包括精神、情绪、日常活动均有明显改善，同时可降低血清同型半胱氨酸水平，且不良反应少。

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(编校：吴茜)

Efficacy and safety of cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients with Parkinson’s disease

YU Ze1Δ, DING Yu-chao1, DU Hong-yan1, HU Xiao-hua1, HAN Dai2

(1.Department of Rehabilitation Center, Armed Police Corps Hospital in Zhejiang Provice, Hangzhou 310051, China;2.Institute of Education, Hangzhou Teachers College, Hangzhou 310051, China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients with Parkinson’s disease. Methods100 patients from Sep.2014 to Feb.2016 in the Armed Police Corps Hospital in Hangzhou, Zhejiang Province were collected and divided into two groups,single drug group (n=50) were given levodopa alone, comnination group (n=50) were given cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa.The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS Ⅰ-Ⅲ) scores，the change of serum homocysteine levels and adverse reaction were observed. ResultsUPDRS Ⅰ-Ⅲ score of patients in conbimation group were significantly lower than pre-treatment(P<0.05), the levels of serum homocysteine were significantly lower than pre-treatment(P<0.05). The adverse reaction rate of conbimation group was 24%, lower than that of single drug group (P<0.05). ConclusionCerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients has better efficacy and higher safety.

Parkinson’s disease;cerebral dopamine neurotrophic factor; levodopa;UPDRS; serum homocysteine

浙江省自然科学基金(LQ14H090004)

余泽，通信作者，男，本科，医师，研究方向：神经康复，E-mail：drwangshiqiang@163.com。

R742.5

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.55