不同剂量糖皮质激素冲击治疗风湿病的临床观察

尚 健昌路艳姚合斌康 怡陈亚宁



不同剂量糖皮质激素冲击治疗风湿病的临床观察

尚 健①昌路艳①姚合斌①康 怡①陈亚宁①

［摘要］目的：观察大剂量糖皮质激素治疗重症风湿性疾病的临床疗效以及不良反应。方法：选取64例住院期间经不同大剂量糖皮质激素冲击治疗的急危重风湿性疾病住院患者，根据激素冲击剂量将其分为A组（54例）与B组（10例）。A组采用甲泼尼龙琥珀酸钠（0.5～1.0 g/d）治疗3 d；B组采用甲泼尼龙琥珀酸钠（0.25 g/d）治疗3 d。统计分析治疗前、后患者的临床表现、炎性指标以及近期内发生的不良反应，比较两组治疗的有效率及不良反应发生率。结果：①治疗后A组患者与B组患者不良反应发生率相比较无差异；②治疗后A组患者与B组患者的有效率比较，差异有统计学意义（x2=4.235，P＜0.05）。结论：给予更大剂量糖皮质激素治疗，其不良反应无明显增加，对于急危重风湿性疾病，急需糖皮质激素冲击治疗的患者，给予500 mg或1 g剂量连续3 d冲击，可以更快、更有效的控制病情进展。

［关键词］风湿性疾病；激素冲击；疗效

尚健，女，（1976- ），本科学历，主治医师。海军总医院内分泌风湿免疫科，从事风湿免疫诊疗工作。

［First-author’s address］ Department of Endocrinology， Rheumatology and Immunology， Navy General Hospital，Beijing 100048， China.

风湿免疫性疾病是一种机制复杂，病因不明，累及多系统的一类疾病，病情进展较为迅速，如果治疗不及时，易出现多系统严重受累并危及生命。糖皮质激素在风湿性疾病的治疗中占有极其重要的地位，尤其是短期内大剂量静脉注射糖皮质激素已是目前治疗难治性风湿性疾病的经典治疗方法，且多次证明能明显改善病情［1］。但是，目前临床上广泛存在着冲击激素的剂量使用不当的情况，使用激素不足量或者过度，给患者健康带来损害。

既往研究显示，对于成年患者每日给予100～200 mg的强的松时，体内的激素受体便可以全部被占领［2］。但是临床实践提示，在超过饱和浓度后给予更大剂量的糖皮质激素可以产生更快速而显著的抗炎和免疫抑制作用。为此，本研究选取64例经不同大剂量糖皮质激素冲击治疗的急危重风湿性疾病住院患者，观察不同剂量糖皮质激素治疗重症风湿性疾病的临床疗效以及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年6月至2015年9月海军总医院内分泌风湿免疫科收治的64例经不同大剂量激素冲击治疗的危重风湿性疾病患者，其中男性4例（占6.25%），女性60例（占93.75%），男女比例为2：31；年龄20～69岁，平均年龄为（38.15±14.67）岁。根据激素冲击治疗剂量将其分为A组（54例）和B组（10例）。A组采用甲泼尼龙琥珀酸钠（0.5～1.0 g/d）治疗3 d；B组采用甲泼尼龙琥珀酸钠（0.25 g/d）治疗3 d。在64例患者中系统性红斑狼疮38例，多肌炎4例，系统性硬化症6例，大动脉炎4例，系统性血管炎2例，抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎2例，复发性多软骨炎4例，混合型结缔组织病4例。本研究得到医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：所有患者诊断均符合13版《实用内科学》［3］诊断标准，病情进展较快，常规糖皮质激素治疗效果不佳的危重患者，且入院前未经过激素冲击治疗，无激素冲击禁忌症，入院后急需给予大剂量（≥250 mg泼尼松等效剂量）糖皮质激素冲击治疗的风湿病患者。

（2）排除标准：排除合并有重症感染，结核、病毒性肝炎以及严重心力衰竭等易导致病情加重的疾病。1.3 治疗方法

A组54例患者给予甲泼尼龙琥珀酸钠0.5～1.0 g/ d×3 d治疗；B组10例患者给予甲泼尼龙琥珀酸钠0.25 g/d×3 d治疗。此外，本研究另选取2名患者，给予每日0.25 g甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，连续治疗3 d，病情继续加重，改为每日0.5 g冲击剂量后，病情明显缓解。

1.4 疗效判定标准

（1）治疗有效：主要症状、体征整体有所改善或炎性指标较前好转。

（2）治疗无效：主要症状、体征整体无明显改善以及炎性指标无改善或继续升高。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差(±s)表示，计数资料用率比较，采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同剂量糖皮质激素冲击治疗疗效比较

A组54例患者在大剂量糖皮质激素冲击治疗过程中，给予甲泼尼龙琥珀酸钠0.5～1.0 g/d×3 d治疗，其中42例有效，12例无效，有效率为77.78%；B组10例患者给予甲泼尼龙琥珀酸钠0.25 g/d×3 d治疗，其中4例有效，6例无效，有效率为40.00%。因本研究中总例数＞40，且有一个理论频数为2.8125，需要经过连续校正卡方检验，x2=4.235，P＜0.05，故A组治疗方案优于B组，且两组比较差异有统计学意义。此外，另外2例患者给予每日0.25 g甲泼尼龙琥珀酸钠治疗3 d后，临床症状无改善，炎性指标继续上升，再次给予每日0.5 g连续3 d治疗，患者临床症状缓解，炎性指标明显下降，见表1。

表1 两组不同剂量糖皮质激素冲击治疗疗效比较(例)

2.2 两组不良反应发生率比较

大剂量糖皮质激素冲击治疗过程中，A组治疗患者中有36例发生不良反应，B组有6例发生不良反应，两组患者发生不良反应相比较无明显差异，无统计学意义（x2=0.002，P＞0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较(例)

两组患者病例中的血糖升高、低血钾及感染发生率比较高，20例（占30.25%）血糖升高患者中，最后发展为类固醇性糖尿病的有4例，其余在激素减量以及控制饮食下，血糖恢复正常。发生低血钾的16例（占25%）患者，在给予补钾和激素减量后，血钾水平恢复正常范围或接近正常范围之内，所有患者均无明显低血钾症状出现。发生14例（占21.9%）感染患者中，4例患者给予抗感染以及提高免疫力治疗后，感染得到有效控制，1例患者结核感染转院治疗，1例患者家属拒绝进一步检查而出院，失访，另1例患者死亡。

3 讨论

1948年9月美国风湿病学家Phillip Hench第一次用激素治疗1例青年类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者，并获得奇迹般的疗效后糖皮质激素便成为至今治疗多种风湿性疾病中不可缺少的药物，且具有强大的抗炎以及免疫抑制作用，尤其是难治性、危重风湿性疾病，如系统性红斑狼疮合并有肾脏、脑、心脏及肺等多脏器的受累，硬皮病、肌炎以及血管炎合并有严重并发症等［4-7］。此类风湿性疾病通常累及多脏器受损，起病较急，病情比较重，如果不及时诊疗会危及患者生命［8-11］。大量临床经验证实，给予大剂量糖皮质激素冲击治疗后，大多数患者可以得到明显的病情缓解［12］。

2002年欧洲风湿病学会（EULAR）组织专家讨论激素治疗在风湿病领域的规范，推荐激素冲击疗法［13］：≥250 mg泼尼松等效剂量，通常静脉给药。但临床上给予更大剂量的糖皮质激素冲击治疗后，效果会更好，多为甲基泼尼松龙每日1 g或500 mg，连续3 d冲击治疗。

在临床中，糖皮质激素在治疗风湿性疾病中会带来各种不良反应［14］。给予糖皮质激素冲击量从250 mg 到1000 mg不等。Shaygannejad等［15］研究发现，短期内给予大剂量糖皮质激素是一种比较安全的治疗方法，其不良反应大多比较轻微且短暂。既往研究大剂量激素治疗风湿性疾病不良反应以感染占据首位［16-17］。本研究显示，给予0.5～1.0 g/d激素冲击治疗的患者，与给予0.25 g/d冲击治疗的患者比较其不良反应发生率稍有增加，但两组差异无统计学意义。此外，在本次研究中血糖升高、低血钾及感染发生率比较高，20例发生血糖升高的患者中发展为类固醇性糖尿病4例，其余在激素减量以及控制饮食下血糖恢复正常；电解质紊乱在给予大剂量冲击治疗时较易发生低血钾，本研究中在给予补钾、激素减量后，血钾水平恢复正常范围或接近正常范围之内，所有患者均无明显低血钾症状出现。在14例感染患者中，8例患者给予免疫球蛋白提高免疫力，抗感染治疗后患者体温恢复正常，咳嗽、咳痰症状缓解，1例患者结核感染转院治疗，1例患者家属拒绝进一步检查而出院，另1例患者因本身病情拖延时间较长，多系统受累严重，最后因肺部感染死亡。在感染的患者中12例合并有白蛋白明显降低，6例年龄＞50岁，表明白蛋白低、老年患者更容易发生或加重感染，在治疗过程中给予补充一定量的白蛋白，可以明显减少感染的发生。给予大剂量激素冲击治疗后其不良反应发生甚微，如果给予及时预防控制，可以阻止其继续进展，而且给予每日0.5～1.0 g甲泼尼龙琥珀酸钠与给予0.25 g/d甲泼尼龙琥珀酸钠相比较，其不良反应无明显差异，安全性相同。

有研究显示，大剂量激素冲击能够在短时间内抑制体液免疫亢进，减轻免疫病理性损伤，与常规剂量相比，能缩短住院时间，避免长时间住院导致感染率上升［18］。本研究对两组之间的疗效进行对比发现，给予0.5～1.0 g/d糖皮质激素冲击治疗3 d的54例患者中，42例有效，12例无效，有效率为77.78%；0.25 g/d治疗3 d的10例患者中，只有4例有效，6例无效，有效率为40%。经过连续校正卡方检验分析，两组比较有统计学意义，表明A组治疗方案明显优于B组。证实了给予更大剂量糖皮质激素冲击治疗，效果更明显，疗效更快；A组治疗效果不佳的患者多为病情发展迅速而复杂，错过治疗最佳时机，因此早诊断及时给予足够剂量糖皮质激素冲击治疗可以为更多患者解除病痛。

对于急需大剂量糖皮质激素冲击治疗的患者，入院评估病情后可及时给予足量0.5～1.0 g/d冲击治疗3 d，且安全性可靠，疗效更佳。在本研究中，急性、爆发性重症系统性红斑狼疮，如急性肾功能衰竭，累及中枢神经系统，严重血液系统受累，大量心包积液等急危重时；系统性硬化症合并有急性肺部间质性病变或弥漫性出血性肺泡炎；肌炎患者合并有肺间质纤维化或累及吞咽肌等内脏器官受累的；全身型伴有器官损害或者严重复发的血管炎患者；复发性多软骨炎重度急性发作，如喉部、气管、支气管、眼部或内耳受累的患者；以上疾病在除外严重感染情况下，在给予诊断明确后及时给予甲强龙0.5～1.0 g/d静脉滴注3 d，治疗期间密切注意激素不良反应的发生，并及时预防控制。

本研究中，另有2例患者采用给予0.25 g/d甲泼尼龙琥珀酸钠治疗3 d，临床症状无明显缓解，炎性指标升高，再次给予0.5 g注射液冲击治疗，临床症状缓解，炎性指标有所下降。大剂量糖皮质激素冲击治疗证实，在超过糖皮质激素受体全部被占领的饱和浓度之后，给予更大量的激素，仍然可以产生额外的明显而快速的抗炎和免疫抑制作用，表明激素还通过其他机制发挥作用。

目前，激素的作用机制包括受体介导的基因作用、非基因作用。对于任何剂量的糖皮质激素均可以通过胞浆受体介导的经典的基因转录调节发挥作用，在一定范围内，剂量越大，达到的受体饱和度越高，发挥的作用越强，但是此过程起效时间需要数小时，甚至数日。Buttgereit等［19］认为，给予大剂量的糖皮质激素治疗，能够达到快速、有效的控制严重的风湿性疾病，并不是单纯的激素剂量增大的效果，在此起着重要作用的很可能是非基因效应，大剂量激素如甲强龙溶解于细胞膜中，能够影响细胞膜的理化性质以及细胞膜相关蛋白的功能，抑制钙离子和钠离子的跨膜转运，使细胞内的钙离子浓度减少，干扰淋巴细胞的活化和功能维持，减少和抑制急性免疫应答。

Lowenberg等［20］提出，大剂量糖皮质激素与膜受体结合后，能够在短时间内导致T细胞受体信号受损，影响淋巴细胞特异性受体酪氨酸激酶以及Src家族酪氨酸激酶Fyn的活性，抑制p38等蛋白激酶的磷酸化，细胞因子合成受阻，降低细胞增殖与迁移，短时内快速达到免疫抑制作用［20-21］。有研究显示，大鼠肝的胞液中存在糖皮质激素低亲和力受体，给予大剂量GC的药理作用可能是通过低亲和力受体介导的GRL，危重患者多为糖皮质激素高亲和力受体功能不全，并非激素不足，当GR减少到不足正常一半的时候，需要通过GRL才能满足机体的需要，而此时血浆中糖皮质激素应达到10-6mol/L数量级，因此需要给予大剂量的糖皮质激素才能满足机体的需要［22］。对于急危重风湿性疾病多合并有脏器损伤，给予大剂量激素冲击治疗后，脏器的损伤程度能够得到迅速的缓解，而对于给予迅速增加血清中激素浓度，器官组织里激素的水平如何变化，其两者之间的相关性，尚无明确研究报道。

综上所述，本研究表明给予0.5～1.0 g/d糖皮质激素冲击治疗与给予0.25 g/d激素剂量相比较，其安全性相当，但是疗效比后者明显增加，且多数不良反应可以得到有效的控制，因此临床上在疾病诊断明确，需要急需激素冲击治疗时，可以直接给予0.5～1.0 g/ d糖皮质激素（甲强龙）连续3 d冲击治疗，治疗效果起效快，安全性较好。由于本研究样本量较小，干扰因素较多，因此尚需扩大病例样本量进行系统研究。

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①海军总医院内分泌风湿免疫科 北京 100048

［文章编号］1672-8270（2016）05-0120-04 ［中图分类号］ R593.21

［文献标识码］A

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.05.037

作者简介

收稿日期：2015-11-24

Clinical observational study of the effect of different doses of glucocorticoids impact treatment for rheumatism

SHANG Jian， CHANG Lu-yan， YAO He-bin， et al

China Medical Equipment，2016，13（5）:120-123

［Abstract］ Objective: To observe the therapeutic effect and adverse reactions of highdose glucocorticoids therapy on severe rheumatism. Methods: Sixty-four critical rheumatic disease inpatients who were treated with high-dose glucocorticoids in the endocrinology department， were divided into 2 groups according to the doses of hormone: group A: received methylprednisolone sodium succinate 0.5～1.0g/d for three days （54cases）， group B: received methylprednisolone sodium succinate 0.25g/d for three days （10 cases）. The clinical manifestations， inflammatory indexes and adverse reactions of patients were collected before and after the treatment. The incidence of adverse reactions and the efficacy of the two groups were compared. Results: （1）There was no significant statistical significance between two groups in the incidences of adverse reactions. （2）The difference was statistically significant in the efficacy between Group A and Group B， （x2=4.235， P＜0.05）. Conclusion: The adverse reactions do not increase significantly for critical rheumatoid disease after use of higher dose of glucocorticoids for treatment. Given 500 mg or 1g dose for 3 consecutive days， the severe progression of critical rheumatoid disease who is in urgent and need of highdose glucocorticoids treatment， can be control faster and more effectively.

［Key words］Rheumatoid； Hormone impact； Efficacy