多分次立体定向放射治疗在椎体转移肿瘤治疗中的作用及应用前景*

杨 昊马 林



多分次立体定向放射治疗在椎体转移肿瘤治疗中的作用及应用前景*

杨 昊①②马 林①*

［摘要］椎体转移肿瘤的立体定向放射治疗可以给予靶区适形的高剂量，同时形成陡峭的剂量梯度，有利于保护周围正常组织，特别是脊髓。与常规放射治疗相比较，立体定向放射治疗提高肿瘤局部控制率并有利于缓解症状，成为椎体转移瘤术后辅助治疗及根治性治疗新的治疗模式。尽管该技术在临床中应用越来越广泛，但目前仍没有优化的分割方案。文献评阅表明基于放射生物、物理以及临床方面的相关研究，多分次立体定向放射治疗在临床中具有一定的优势。

［关键词］椎体转移；立体定向放射治疗；多分次；分割方案

杨昊，男，（1977- ），博士研究生，主治医师。解放军总医院放射治疗科，从事肿瘤放射治疗工作。

［First-author’s address］ 1.Department of Radiation Oncology， PLA General Hospital， Beijing 100853， China. 2.Department of Radiotherapy， Tumor Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010020， China.

目前，约有1/3的癌症患者在其疾病进程中发生骨转移，而其中椎体转移占70%，最常见的转移部位是胸椎和腰椎。放射治疗在椎体转移瘤的多学科综合治疗中占有重要地位，尤其是椎体转移肿瘤的立体定向放射治射治疗，但目前仍无优化的分割方案。为此，本研究对单分次与多分次椎体转移肿瘤立体定向放射治疗方案进行综述。

1 多分次与单分次放射生物学原理

多数放射生物学方面的研究基于常规分割模式（1.8～2.0 Gy/F，5 F/W），认为哺乳动物细胞照射后通过不同的分子和细胞机制发生死亡，主要形式为增殖性死亡和凋亡。单分次或多分次立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）与常规分割放射治疗相比，其细胞杀伤作用有所不同。最近的生物学进展认为，单次照射剂量＜10 Gy发生血管内皮细胞凋亡，而当剂量达到18～20 Gy时可直接引起肿瘤细胞死亡，即使是不敏感的肿瘤细胞［1］。但单次过高剂量照射势必也会使肿瘤周围的正常组织接受过高的剂量，导致正常组织难以修复的损伤。

在椎体转移瘤SBRT中，通过较高处方剂量在破坏肿瘤细胞DNA的同时，周围正常组织的损伤通过修复得以恢复，从而减轻了正常组织，尤其是脊髓和食管的损伤。大分割多分次SBRT间接肿瘤杀伤理论，至少被大剂量照射后的细胞分子通道事件所支持。SBRT后炎症因子基因转录的上调、新生血管生成和转录激活，多种基因产物导致DNA损伤固化或影响DNA损伤的修复［2］。另外，Stanley等［3］认为，直径＜1 mm的肿瘤氧合很好，而直径＞1 mm肿瘤通常会存在乏氧细胞。此外在单分次SBRT时，绝大多数放射敏感的有氧细胞因为氧效应的作用会被杀死，而乏氧细胞将会存活下来。然而，随着照射次数的增加，乏氧细胞会出现再氧合现象，继续发挥氧效应的作用，因此多分次SBRT增加肿瘤的放射敏感性。此外，在多分次照射中会出现细胞周期再分布，使处于对放射线敏感的G2期中的细胞分布比例增加。

2 多分次与单分次放射物理学原理

SBRT在放射物理方面的特点是在肿瘤靶区周围形成陡峭的剂量跌落，但肿瘤靶区高剂量区域与周围正常组织低剂量区域之间需要一定的距离以实现剂量跌落。由于椎体本身解剖形状复杂（非典型的圆形靶区），以及邻近的脊髓具有相对较低的放射耐受剂量，而转移瘤所需要的控制剂量相对较高，通常需要转移瘤靶区与脊髓之间有2～5 mm的距离才能实现剂量的跌落［2，4］。而随着分割次数的增加，脊髓耐受的生物剂量增加，照射所需要的跌落距离也可以增加。

多分次的HF-SIB具有更高的安全性。多数的椎体转移患者伴有局部疼痛症状，尽管具有IGRT图像引导和体位固定装置，但在治疗过程中仍然会由于疼痛出现不可避免的系统误差，但较少分次的SBRT中，单次治疗时间过长，这种误差出现的概率极大增加。多分次的HF-SIB由于单次治疗时间的缩短，会减少这种误差，同时由于分次数的增加，单次治疗的误差对整体治疗的QA影响相对减少。对于发展中国家多数放射治疗部门每日放射治疗患者较多、机器利用率高、很难时时对每例患者进行严格的QA的情况，这种分割方案更为适用。

3 多分次与单分次临床局控率

目前，尚无前瞻性研究比较多分次与单分次SBRT的局部控制。Heron等［5］单中心回顾性分析比较椎体转移瘤单分次SBRT 195例，多分次SBRT 153例。单分次SBRT中位剂量为16.3 Gy，多分次SBRT中位剂量为20.6 Gy/3 F、23.8 Gy/4 F和24.5 Gy/5 F。研究结果表明，单分次SBRT可显著缓解疼痛，且2年以上局控率在多分次SBRT后疗效更显著（96vs70%，P=0.001），初次治疗后复发需再次治疗的病例数在多分次SBRT后明显少于单分次SBRT后（1vs13%，P＜0.001），多分次SBRT的1年总生存率也具有优势（63vs46%，P=0.002）。Laufer等［6］在转移性脊髓压迫症（metastatic spinal cord compression， MSCC）患者术后辅助SBRT的研究中，通过分离手术使病变与脊髓之间产生2～3 mm间隙，以便肿瘤靶区能得到足够的剂量覆盖，研究显示低剂量多分次SBRT（18～36 Gy/5～6 F）、高剂量多分次SBRT（24～30 Gy/3 F）和单分次SBRT（24 Gy/1 F）1年局部复发率分别是22.6%、4.1%和9.0%，从而提示多分次SBRT在术后辅助治疗中也具有优势。

回顾性研究显示，较多分次SBRT，单分次SBRT有更好的局控率。但具体分析发现，接受多分次SBRT的病例多为复发后的再程治疗或肿瘤体积较单分次SBRT大，而且多分次SBRT并未因为分次增加而提高照射剂量［7-9］。Folkert等［10］比较分别接受单分次和多分次SBRT的68例和52例患者资料结果发现，18月局控率分别为88.2vs76.4%（P=0.007），但两种分割方式的总生存率无差异（P=0.073），且多分次组靶区平均体积大于单分次组（110.2vs61.1 cm3）。

临床研究提示，虽然单分次SBRT可在短期内改善患者的疼痛症状，但多分次SBRT可达到更持久的局部控制，且有降低局部复发的趋势。

4 多分次与单分次失败模式

椎体转移瘤SBRT的一些相关研究认为，病变与脊髓交界的硬膜外间隙是局部失败的高危区域［11-12］，尤其是在病变邻近脊髓或MSCC的患者，分析其原因后认为是脊髓的耐受剂量限制该区域剂量的提升，从而导致此区域剂量不足。研究表明，椎体转移瘤靶区内最小剂量是影响复发的重要因素之一，并推荐该剂量为15 Gy/1 F（BED10=37.5 Gy）或21 Gy/3 F（BED10=35.7 Gy）［13-15］。在病变距脊髓较近或MSCC情况下，唯一的方法是通过优化分割方案尽可能地提高病变与硬膜外间隙处的剂量，降低复发率。相关研究表明，随着分次数的增多，脊髓的耐受剂量逐渐升高：14 Gy/1 F、22 Gy/3 F、30 Gy/5 F、36 Gy/10 F，对应的肿瘤生物效应剂量（BED10）分别为：33.6 Gy/1 F、38.1 Gy/3 F、48 Gy/5 F及49 Gy/10 F［16］。因此在理论上，多分次SBRT可以在满足降低复发率的最小剂量的前提下，给予病变与脊髓交界区域更高的BED，从而有可能提高椎体转移瘤的局控率。

在本机构实施转移瘤-脊髓间不同距离（0～5 mm）的调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）剂量学研究中，不同的分割方案中给予相同的生物效应剂量BED10=70 Gy（biologic equivalent dose，=10 Gy），随着分割次数的增加，肿瘤靶区内的最小剂量逐渐升高，从而在理论上提高了肿瘤的控制率，见表1［17］。

5 多分次与单分次不良反应

5.1 压缩性骨折

椎体压缩性骨折在SBRT后发生率有所增加，单分次SBRT中位剂量24 Gy时发生风险可达39%［19］。研究分析，压缩性骨折发生风险与单次剂量≥20 Gy相关，而当单次剂量≤19 Gy时其发生风险不足10%［20］。SBRT后压缩性骨折相关因素复杂，病变累及椎体时破坏了羟基磷灰石后降低了骨骼的强度，但其骨折风险与SBRT无关；常规分割模式放射治疗后压缩性骨折的发生风险约为5%，而在SBRT之后，尤其是在单分次SBRT之后风险明显增加。这可能是因为较高的剂量导致骨细胞损伤、坏死、血管纤维化及血液动力学改变、胶原纤维损伤后进一步导致骨强度降低。多分次SBRT在给予局部高剂量的同时，有可能降低压缩性骨折的发生风险。

5.2 疼痛爆发

疼痛爆发是椎体转移瘤SBRT常见的不良反应，其原理为放射治疗导致骨膜水肿压迫及炎性因子释放引起的疼痛加重，其发生率为19%～68%明显高于常规放射治疗的2%～40%［21-24］。Pan等［21］的研究表明，SBRT分割次数与疼痛爆发具有相关性：单分次、3分次和5分次SBRT的疼痛爆发发生率分别为34%、20% 和8%（P=0.005）。分割次数也是疼痛爆发的独立预后因素。因而，增加SBRT分割次数减轻骨膜水肿压迫及炎性因子释放，从而可以减少疼痛爆发。

5.3 放射性脊髓炎

放射性脊髓炎是椎体转移瘤SBRT后最严重的并发症，而临床研究表明，无论是单分次还是多分次SBRT，其发生率均较低。目前尚无研究比较单分次与多分次SBRT后放射性脊髓炎发生率。Sahgal等［25］分析了66例椎体转移瘤SBRT后发生放射性脊髓炎的9例患者，其中7例接受单分次治疗，最大点剂量为10.6～16.5 Gy。在发生放射性脊髓炎的患者中，一般情况下脊髓的受照剂量限制在耐受剂量的安全范围内；之所以仍会发生脊髓炎，可能与治疗过程中产生的误差有关，因为SBRT过程中从摆位、图像引导到治疗花费时间较长，加上很多患者伴随有疼痛症状也会导致治疗过程中发生位移。而采用多分次治疗时，每次治疗MU明显减少，可以缩短每次治疗时间，有可能减少相应的误差，减少放射性脊髓炎的发生。

表1 基于不同分割方案和病变到脊髓的距离的计划参数(Gy)

6 多分次SBRT扩大椎体转移瘤SBRT的适应症

6.1 病变距脊髓较近或MSCC情况下的SBRT

目前多数SBRT临床研究要求入组患者病变与脊髓的间距至少为3～4 mm，并排除了MECC患者，其原因一方面是病变距脊髓较近容易造成脊髓损伤［26］；另一方面则是此距离过近将造成病变与脊髓交界处出现低剂量区域，容易出现复发。这也是在MECC患者难以实施SBRT的主要原因。一些相关的临床研究显示，多分次SBRT可应用于病变距脊髓较近或MSCC的病例，在MSCC患者可避免手术治疗［27-28］。

Lubgan等［29］以同步整合加量的多分次SBRT技术治疗了33例椎体转移瘤，肿瘤靶区剂量42 Gy/10～12 F，全椎体剂量32.39 Gy/10～12 F。12月和24月局控率均为93%，12月、24月和36月总生存分别为54%、38%和18%。其中73%的患者病变与脊髓的间距为0～2 mm（0 mm：33.3%、1 mm：39.4%；2 mm：3%；3 m：12.1%；4 mm：9.1%；5 mm：6%）。该研究提示，在病变距脊髓较近或MSCC情况下，可以安全有效地实施多分次SBRT。

6.2 再程放射治疗

椎体转移瘤初次放射治疗后复发给再程治疗带来挑战。通常外科是其首选治疗方式，但多数复发患者身体状况较差、合并其他部位转移或因为复发区域手术会增加并发症的风险而不适合手术治疗。对于不能手术治疗的复发患者，并不适合常规放射治疗，而SBRT则是有效的治疗手段。Mahadevan等［30］报道61例80个复发病灶采用24 Gy/3 F或25～30 Gy/5 F的多分次SBRT后，93%的患者症状改善或局部病灶维持稳定。同样，鉴于再程多分次放射治疗时脊髓耐受剂量高于单分次放射治疗，所以在其他的再程放射治疗研究中，均采用多分次SBRT方案［31-32］。如表2所示，从而提高病变与脊髓交界处的剂量，减少再次复发的风险［25］。

6.3 术后放射治疗

椎体转移瘤术后SBRT疗效优于常规放射治疗［33-34］。然而，术后SBRT治疗计划较为复杂，术后解剖结构改变以及术后金属器械伪影使得医学影像不清晰，难以确定肿瘤范围。术后的靶区范围通常要包括术前的肿瘤区域，而多数外科采用减压手术减轻硬膜外压迫并稳定椎体，因此术后的靶区范围比术前增大。此外，手术很难切除硬膜外间隙处的病变，或残留着亚临床病灶，该区域仍然是复发的高危区域。有文献报道，术后SBRT仍然有60%～70%失败发生于硬膜外间隙，分析其原因后发现是因为SBRT肿瘤靶区只包括了术后病变周围区域，为保护脊髓而未给予硬膜外间隙足够高的照射剂量。转移瘤距脊髓较近或MSCC术后的多分次SBRT可给予硬膜外间隙较高的剂量，从而有望降低该区域的复发率［12］。

表2 常规放射治疗后复发再程SBRT硬膜囊最大点剂量

7 展望

椎体转移瘤SBRT在临床中的应用越来越广泛，在局部肿瘤及疼痛控制方面均优于常规放射治疗。多分次SBRT与单分次SBRT相比较，在病变距脊髓较近、MSCC、降低压缩性骨折发生率、减轻疼痛爆发、减少放射性脊髓炎的发生及再程放射治疗方面具有一定的优势。但相关结论均基于放射生物学及放射物理学的相关理论以及临床数据的回顾性分析，优化的剂量分割方案尚有待于进一步的临床研究加以验证。

目前，多个椎体转移瘤SBRT的临床研究正在进行中，单分次SBRT研究中均对病变至脊髓的距离进行了限制，其中包括RTOG0631研究。目前多个已注册的临床研究也正在开展分次SBRT，探索其疗效、不良反应、病变距脊髓较近（＜3 mm）及MSCC情况下的SBRT（如NCT01826058、NCT01347307、NCT01594892研究）。其中，NCT01594892研究对SBRT技术进行了详细描述，其他相关研究也证实多分次SBRT技术在治疗MSCC具有可行性［35］。也有单分次SBRT与多分次SBRT疗效比较的临床试验（如NCT02608866、NCT02320825）。这些研究将为下一步优化椎体转移瘤SBRT的剂量分割模式提供指导。

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①解放军总医院放射治疗科 北京 100853

②内蒙古自治区肿瘤医院放疗科 内蒙古 呼和浩特 010020

［文章编号］1672-8270（2016）05-0151-05 ［中图分类号］ R730.55

［文献标识码］A

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.05.047

作者简介

收稿日期：2016-02-25

*基金项目：内蒙古自治区自然科学基金（2015MS0896）“新生血管99Tcm-RGD2核素显像在肺癌患者放疗靶区勾画中的应用”；解放军总医院临床科研扶持基金（2012FC-TSYS-1010）“射波刀及螺旋断层放疗椎体及椎旁转移瘤的临床剂量学对比研究”

*通讯作者：malinpharm@sina.com

Role and perspective of multiple session stereotactic body radiotherapy in the treatment for spine metastatic tumor

YANG Hao， MA Lin

China Medical Equipment，2016，13（5）:151-155.

［Abstract］ Spine metastasis stereotactic body radiation therapy delivers conformal high radiation dose to the tumor target， and steep falloff dose gradients protect adjacent normal structures， especially spinal cord. Some studies demonstrated stereotactic body radiation therapy for metastatic tumors of the spine is safe and clinically effective. This technique markedly improved local control with an excellent symptomatic response compared with conventional external beam radiation therapy techniques， and is beginning to change the treatment paradigms for metastatic spine disease both as post-operative adjuvant therapy and primary definitive local treatment. Although the technique is being increasingly used in clinical practice， the optimal fractionation schedule remains uncertain. Based on the research of radiobiologic principles， radiological physics and clinical data， multiple session stereotactic body radiation therapy has some advantage in clinic.

［Key words］Spine metastasis； Stereotactic body radiation therapy； Multiple session； Fractionation schedule