鲑鱼降钙素联合氯化锶对恶性肿瘤骨转移性骨痛及对血锶代谢影响的临床观察

张云平，李仰康，刘阳晨

(1．汕头大学医学院附属肿瘤医院 核医学科，广东 汕头515031；2．泰兴市人民医院 放疗科，江苏 泰兴225400)



鲑鱼降钙素联合氯化锶对恶性肿瘤骨转移性骨痛及对血锶代谢影响的临床观察

张云平1，李仰康1，刘阳晨2*

(1．汕头大学医学院附属肿瘤医院 核医学科，广东 汕头515031；2．泰兴市人民医院 放疗科，江苏 泰兴225400)

摘要：目的观察降钙素联合氯化89鍶治疗恶性肿瘤骨转移痛的疗效,判断降钙素在治疗中的作用。方法73名恶性肿瘤骨转移病例分为，联合组29例患者,用氯化89鍶(3-4 mci iv)+降钙素(100IU 喷鼻 1次/天)；氯化89鍶治疗组25例患者，用氯化89鍶(3-4mci iv)和对照组19例患者，不同意锶治疗的肿瘤骨转移病人(其它方法治疗骨痛)，观察镇痛总有效率并以火焰原子吸收法测定全血鍶含量，随诊12个月，2例死亡退出观察。结果联合治疗组疗效高峰出现在第一个月，总有效率96.4%(27/28)；绿化锶组疗效高峰出现在第一个月，总有效率83.33%(20/24)，两治疗组比较差异显著(P<0.01)；联合治疗组血锶水35.5 μg/L,明显低于氯化89鍶组和对照组(P<0.05)。氯化锶组血锶水平39.8 μg/L，与对照组血鍶含量无显著性差异(P>0.05)。结论降钙素联合氯化89鍶镇痛效果显著好于氯化锶组(P<0.01)；降钙素促进骨转移灶对89鍶吸收,降钙素可以作为氯化89鍶的增效剂。

关键词：氯化89鍶；鲑鱼降钙素；恶性肿瘤；骨转移;治疗

(Chin J Lab Diagn,2016,20:0941)

恶性肿瘤后期80%发生骨转移，骨转移引起剧烈骨痛。有效治疗骨痛的药物少，疗效差。放射性核素锶89治疗成骨性肿瘤骨转移疗效肯定，但是治疗溶骨性转移疗效不理想，尤其是一些以溶骨破坏为主的肺癌骨转移疗效差。如何增加其疗效，增加锶在转移灶的药物浓度是解决问题的根本。考虑到89鍶与钙同族，联想到降钙素可能促进锶89的吸收，增加锶89在骨转移灶沉积的量，进而提高锶89的疗效。本研究利用锶89联合鲑鱼降钙素治疗恶性肿瘤骨转移患者，观察其治疗疗效；同时检查不同治疗组病人的血锶水平，间接回答降钙素是否有促进血锶在骨骼中聚集作用，本研究的不足之处是无法直接测得骨骼中锶的水平。

1资料与方法

1.1一般资料本研究入组73例患者均为我院门诊和住院确诊的恶性肿瘤骨转移病人，原发肿瘤均经过病理学、细胞学证实，CT、MRI、ECT或X线证实，入组病人均经过ECT骨扫描证实。治疗组54人，按时间顺序随机入组，其中肺癌23人、前列腺癌21、乳腺癌5人、宫颈癌5人；男性63人，女性10人，平均年龄64.5岁。随机分为两组，29人组为氯化锶联合鲑鱼降钙素，25人组为绿化锶治疗组,2例死亡退出，19例不同意锶治疗(其他方法)的病例为对照组。

1.2给药方式联合治疗组：男，氯化89鍶60uci/kg，女，70umci/kg静脉滴注，鲑鱼降钙素(100IU,喷鼻 1次/d)，注射前WBC>3 500×109/L，PLT>80×109/L。氯化89鍶组：男，氯化89鍶60uci/kg，女，70umci/kg静脉滴注。对照组其它方法治疗。

1.3观察指标及统计学分析方法

1.3.1观察指标按WTO相关骨痛标志分级[1]，疼痛完全缓解时间及疼痛分级，0级：无痛；Ⅰ级：轻度疼痛可以忍受；Ⅱ级：中度疼痛影响睡眠，需要服用镇静药；Ⅲ级：重度疼痛，严重影响睡眠，需要麻醉性止痛药。

1.3.2疗效观察各组病例定期随访，于治疗前和治疗过程中每个月采血一次，复查血常规、测定血锶，随访一次，电话随访4次/月，确定疗效,观察随访12个月。完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无缓解(NR)。所用药物由成都中核高通同位素股份有限公司提供。73例患者中，2例死亡退出观察。

1.3.3血锶的测定方法见参考文献[2]火焰原子吸收光谱法测定每个月采集的静脉血，光谱条件：火焰类型：空气/乙炔，空气/燃气=10/2，波长460.7nm，灯电流：20mA，狭缝：0.4nm。

1.3.4统计学处理数据采用率表示，SPSS2.0统计软件处理,组间采用秩和分析，组内率两两比较应用卡方检验。

2结果

本实验入组73例患者治疗前，骨痛Ⅲ级67人，Ⅱ级6人，Ⅰ级0例。联合治疗组29例和氯化锶组25组治疗过程疼痛缓解情况见表1，全血鍶的变化情况见表2。联合治疗组镇痛效果显著，患者在3-7d骨痛逐渐缓解。联合治疗组第1月出现疗效高峰：总有效率(CR+PR)96.4%(27/28)；氯化锶组第1月出现疗效高峰，总有效率83.3%(20/24)，峰值差为14.2%。联合治疗组的有效率明显高于氯化锶组(P<0.01)，见表1。

表1　两治疗组患者骨痛改善情况比较表(总有效率%)

表2　治疗组和对照组不同时间点静脉血全锶含量(μg/L)

联合治疗组在给药第1个月，全血鍶明显高于对照组2倍，第2个月明显下降，低于对照组，3个月后趋于平稳，各月份血锶浓度均低于对照组(P<0.05)；氯化锶组第1个月血锶高于对照组2倍，第2个月下降明显，3个月后趋于平稳，与对照组比较无显著性差异(P>0.05)，见表2。

3讨论

恶性肿瘤患者大约60-70%的病人在病程后期发生癌症骨转移，一些病例在诊断前已经发生骨转移。部分骨转移以溶骨性破坏为主，造成骨钙大量丢失，使血钙、尿Ntx升高等，一些病例发生病理性骨折。恶性骨转移引起难以忍受的剧烈骨痛，严重影响患者的生活质量和生存期[2]。常规止痛药物难以缓解骨痛，阿片类药物止痛时间短，易成瘾，手术治疗针对单一病灶，神经阻断等方法病人及家属不易接受。近来放射性核素或其标记的靶向治疗发展快速，副作用少，疗效好为特点[3]。放射性核素89锶治疗成骨性肿瘤骨转移疗效肯定，但是治疗溶骨性转移疗效不理想，尤其是一些以溶骨破坏为主的肺癌骨转移、乳腺癌骨转移等疗效差。如何增加其疗效，增加89锶在转移灶的药物浓度是解决问题的根本。考虑到氯化89锶中的89锶与钙元素同族，两者有及近似的理化性，降钙素应该具有促进骨骼对89锶吸收和在骨转移灶沉积的作用。出于上述考虑，本研究观察氯化89锶联合鲑鱼降钙素和氯化89锶治疗骨转移镇痛效果，结果联合组总有效率96.4%(27/28)明显高于氯化89锶组总有效率83.33%(20/24)，两治疗组间疗效差异显著(P<0.01),氯化锶治疗组与国内一些学者的观察结果相仿[4]。血锶的变化说明鲑鱼降钙素有促进89锶在骨骼沉积的作用。联合组第二个月血锶下降至35.5(μg/L)，第二月后与氯化锶组比较锶水平明显低于氯化锶组和对照组(P<0.01),氯化89锶组在第二个月血锶显著下降至39.8(μg/L)降到正常范围，与对照组比较无差异(P>0.05)。分析联合治疗组的疗效显著好于氯化89锶组，与下列因素密切相关。首先是降钙素促进了转移灶对血中89锶的吸收。89锶与钙为同族元素，两者的理化性质极为相似，降钙素降钙的同时，也会对89锶有同样的促进吸收作用，在本观察中，联合组的血锶水平低于对照组证明此作用。再者降钙素降低血钙，进而减轻钙与89锶的竞争，使更多89锶进入骨转移灶。氯化锶 (89SrCl2)中的89锶为一种亲骨性放射性核素，半衰期为50.5天，静脉给药进入体内,89锶有明显的趋病灶效应，在血流等因素的作用下可快速被骨转移灶摄取，一些研究表明恶性肿瘤骨转移病灶内的摄取率大于正常骨组织的2-25倍，滞留在骨转移灶中2-3个半衰期(半衰期为50.5天)，大约100-150天[4]。89锶发射出平均能量为1.463MeV的负电子流或β射线，在病灶内或骨骼内射程约5mm,其辐射效应杀伤癌细胞，使转移灶缩小，髓腔内压力降低，起到良好的治疗和止痛作用；此外β射线使转移灶内骨骼的破坏过程减慢或停止，疼痛减缓；钝化病灶部位的神经末梢的敏感性而镇痛[5]。加之，鲑鱼降钙素除了本身具有治疗骨痛，鲑鱼降钙素抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡，减慢骨吸收过程，阻断钙从骨骼中溶出释放到血液等作用[6]。可见，降钙素促进骨转移灶吸收更多量的89锶，更多量的89锶发射出更多的β射线，对骨转移灶内的癌细胞起到更好杀死作用，使病灶缩小，降低了骨髓腔的压力而止痛。总之，降钙素与89锶有明显的协同作用，疗效被放大，起到89锶增效剂的作用。

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*通讯作者

文章编号：1007-4287(2016)06-0941-03

中图分类号：R730.5

文献标识码：A

作者简介：张云平，男，52岁，医学博士，副主任医师，主要从事临床核医学及研究工作。

(收稿日期：2015-10-23)

EffectofSalmoncalcitoninonmetabolismofBlood89Srandcombinedtreatmentwith89SrCl2inCancerPatientswithBoneMetastases

ZHANG Yun-ping1,LI Yang-kang1,LIU Yang-chen2.

(Department of Nuclear Medicine of Tumour Hospital of Shantou University Medical College,Sahtou 515031,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the effect of salmon calcitonin on concentration of blood89Sr and efficacy of treatment combined with89SrCl2 in blood of cancer patients with bone metastases.MethodsThere were 73 cases cancer patients with bone metastases selected from October 2013 to October 2014.29 cases were treated with89SrCl2 (4mci iv) combined with salmon calcitonin; 25 cases were treated with89SrCl2 and the 19 with other therapy.The total response rate and the pain level was estimated,the89Sr concentrations in blood were measured by Flame atomic absorption spectrophotometer.Two patients withdrawn due to death and all patients were followed up one year.ResultsThe 28 patients were treated with89SrCl2 (4mci iv) combined with salmon calcitonin,the pain levels were relieved in all patients except one (96.4%),89SrCl2 group were 83.33%(20/24).the 89Sr concentrations in blood of combined group were lower than89SrCl2 group or control group;There were no difference in concentration of89Sr in blood between89SrCl2 group and control group(P>0.05)after statistical analysis.ConclusionSalmon calcitonin can enhance absorbtion of89Sr the foci and synergetic role with89SrCl2 efficacy of cancer bone metastase.

Key words:Salmon calcitonin;89SrCl2;Treatment；Cancer;bone metastases