北京市部分中老年男性高胰岛素血症患者代谢紊乱及胰岛功能评估

康　怡　张宝和　徐洪涛　田　光　姚合斌　赵　宏　黄火高　连世杰　杜凯音　华　伟　胡晓东　王　吉

(海军总医院内分泌科， 北京 100048)



北京市部分中老年男性高胰岛素血症患者代谢紊乱及胰岛功能评估

康怡张宝和*徐洪涛田光姚合斌赵宏黄火高连世杰杜凯音华伟胡晓东王吉

(海军总医院内分泌科， 北京 100048)

【摘要】目的 分析中老年男性高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HINS)患者的临床特征、胰岛功能及其合并疾病。方法以北京地区中老年男性为研究对象，根据血浆胰岛素水平分为4组：空腹高胰岛素血症(空腹HINS)、负荷后2 h高胰岛素血症(负荷后HINS)、联合受损(空腹/负荷后HINS)以及非高胰岛素血症(非HINS)，对比各组间的代谢特征、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能。所有受试对象均行75 g口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test，OGTT)试验，根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association， ADA)2003年标准再将各组分为糖耐量正常(normal glucose tolerance， NGT)组、糖调节受损(impaired glucose regulation， IGR)组和新诊断糖尿病(newly diagnosis diabetes， NDM)组；评估合并代谢综合征相关疾病的差异。结果共931名中老年男性纳入本研究，空腹HINS组22例、负荷后HINS组109例、空腹/负荷后HINS组49例以及非HINS组751例。①空腹/负荷后HINS组糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1C)显著高于负荷后HINS组(P<0.01)，空腹HINS组介于二者之间；②空腹/负荷后HINS组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)最高，其次为空腹HINS组、负荷后HINS组和非HINS组，4组间两两比较差异有统计学意义(F=344.25，P<0.05)；③经HOMA-IR校正后，空腹/负荷后HINS组的HOMAβ细胞功能指数(HBCI/IR)和空腹β细胞功能指数(FBCI/IR)较非HINS组均明显降低(F=5.08，P<0.05)；负荷后HINS组FBCI/IR与非HINS组比较，差异无统计学意义；④不同糖耐量高胰岛素血症组合并代谢异常疾病的构成比均较相应正常胰岛素组明显升高(P<0.05)；随着糖调节受损程度的逐渐加重，代谢异常的构成比逐渐升高。结论①空腹与负荷后均表现为高胰岛素血症的患者胰岛素抵抗严重，胰岛功能明显受损，糖代谢紊乱程度重；②空腹胰岛素是高胰岛素血症大规模临床筛查的推荐指标；③高胰岛素血症更易合并多种代谢紊乱，尤其是空腹/负荷后HINS患者，需要综合干预。

【关键词】糖调节受损；高胰岛素血症；胰岛素抵抗；胰岛功能

早在20世纪70年代，Kahn[1]就提出任何情况下正常量的胰岛素产生低于正常的生物学效应即可存在胰岛素抵抗，为了代偿这种胰岛素作用的相对不足，产生了高胰岛素血症(hyperinsulinemia， HINS)。胰岛素抵抗状态常见于生理状态(青春期或妊娠)、病理状态(如2型糖尿病、肥胖、高血压、多囊卵巢综合征和多种不同的遗传综合征)、应激(如感染、手术)以及特殊药物(糖皮质激素等)治疗期间。

胰岛素抵抗和高胰岛素血症互为因果，是糖尿病发病过程中的重要环节。高胰岛素血症常见于青春期[2]，针对中老年人群的大规模横断面临床研究并不多见。本研究以北京地区部分中老年男性干部为研究对象，分别评价空腹和负荷后2 h高胰岛素血症以及联合受损患者的胰岛功能和胰岛素抵抗状态，进一步分析该人群糖调节受损、各项异常代谢指标和合并疾病情况，以期为中老年慢性代谢性疾病的早期筛查和综合干预提供临床参考信息。

1研究对象与方法

1.1研究对象

2013年3月至6月某部在海军总医院参加年度体检的男性干部共计4 344名，按工作单位整群抽样1 099例，剔除既往已诊断为糖尿病的患者124例及部分数据不全和信息不符者44名，共计931人纳入本研究。根据血浆胰岛素水平分为4组：空腹高胰岛素血症组(空腹HINS)、负荷后2 h高胰岛素血症组(负荷后HINS)、联合受损组(空腹/负荷后HINS)以及非高胰岛素血症组(非HINS)，对比各组间的代谢特征、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能。所有931名研究对象均行75 g口服葡萄糖耐量试验，根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association， ADA)2003标准分为糖耐量正常(normal glucose tolerance， NGT)组[空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)<5.6 mmol/L且餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose, 2 hPBG)<7.8 mmol/L]；糖调节受损(impaired glucose regulation, IGR，糖尿病前期)组(5.6≤FBG<7.0 mmol/L和/或7.8≤2 hPBG<11.1 mmol/L)；新诊断糖尿病(newly diagnosis diabetes， NDM)组(FBG≥7.0 mmol/L和/或2 hPBG≥11.1 mmol/L)，再根据血浆胰岛素水平二次分组，评估各组合并代谢综合征相关疾病的差异。本研究人群主要分布于北京西部城区，以行政干部和专业技术人员为主。所有受试对象至少 6个月内代谢稳定，无肝肾等重要脏器功能异常，无急慢性感染，未服用影响糖代谢的药物。

本研究经海军总医院伦理委员会批准，所有受试对象均签署知情同意书。

1.2检测指标

所有受检者均由2名统一培训的护士测量身高、体质量、腰围、臀围和血压；所有受检者立位脱鞋，腰围、臀围的测量分别在肋骨下缘和髂前上棘的中间水平和股骨粗隆水平面上测量。所有受试者均行统一问卷调查，调查前对10名工作人员进行集中培训，规范操作流程和方法。通过问卷调查受试者既往病史(糖尿病、心脑血管病、高血压、肿瘤等)、用药情况、生活习惯及家族史等。留取受试者空腹(禁食12 h以上)、负荷后2 h静脉血标本；统一标准化检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1C)、空腹及负荷后2 h静脉血糖、胰岛素、血脂、血尿酸及其他生化指标。采用己糖激酶法测定血糖；采用美国Bio Rad公司Variant II分析仪以高效液相色谱分析法测定糖化血红蛋白(批内差异0.4%～1.2%，批间差异2.8%～3.3%)；采用美国Beckman自动生化分析仪测定总胆固醇(total cholesterol， TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol， HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、三酰甘油(triglyceride， TG)等生化指标(批内差异<1.5%，批间差异<3%)；采用化学发光法测定空腹及餐后2 h血清胰岛素(美国西门子公司胰岛素试剂盒，IMMULITE 1000化学发光仪，批内差异1.8%～2.0%，批间差异4.7%～7.9%)；采用酶比色法测定血尿酸(批内差异0.5%～0.8%，批间差异0.9%～1.7%)。

1.3高胰岛素血症及相关疾病的诊断

高胰岛素血症(HINS)的诊断标准：空腹胰岛素(fasting insuline，FINS)>15 mU/L和/或口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h胰岛素(P2 hINS)>80 mU/L。参考世界卫生组织(World Health Organization， WHO)诊断标准，体质量指数(body mass index, BMI异常(超重)：BMI≥25kg/m2；腰围异常(腹型肥胖)：腰臀比(waist-hip ratio， WHR)≥0.9(男性)；高血压：收缩压(systolic blood pressure， SBP)/舒张压(diastolic blood pressure， DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；高脂血症：TC≥5.7 mmol/L，TG≥1.7 mmol/L。腰围参考国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation， IDF)标准，男性>90cm为异常；结合病史，血尿酸>420 μmol/L(男性)定义为高尿酸血症。

1.4胰岛功能评价指标意义

1)胰岛素敏感性指标：稳态模型评估法(homeostasis model assessment, HOMA)胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FBG×FINS/22.5[3]；

2) 胰岛β细胞分泌功能评价指标：HOMAβ细胞功能指数(HOMA β cell function index， HBCI)=20×FINS/(FBG-3.5)[4];经HOMA-IR校正的HOMAβ细胞功能指数(HBCI/IR)=HBCI/HOMA-IR; 空腹β细胞功能指数(fasting β cell function index， FBCI)=FINS/FBG;经HOMA-IR校正的空腹β细胞功能指数(FBCI/IR)=FBCI/HOMA-IR。

1.5统计学方法

2结果

共931名中老年男性纳入本研究，其中空腹HINS组22例、负荷后HINS组109例、空腹/负荷后HINS组49例以及非HINS组751例。

2.1高胰岛素血症患者一般代谢特征

年龄分布特征组间差异有统计学意义：非HINS组平均年龄明显低于其他3组HINS组；HINS 3组间比较，空腹HINS组平均年龄相对年轻。组间比较，空腹/负荷后HINS组BMI最高，其中空腹HINS组较非HINS组和负荷后HINS组BMI升高8.15%和12.67%，差异具有统计学意义(F=43.24，P<0.01)；WHR组间比较差异无统计学意义(F=1.70，P>0.05)。

空腹HINS组空腹血糖显著高于其他3组(F=6.64，P<0.01)；负荷后HINS组餐后血糖均值最高，与非HINS组比较，差异有统计学意义(F=40.89，P<0.01)。

糖化血红蛋白组间差异有统计学意义(F=6.398，P<0.01)，HINS三组糖化血红蛋白水平均较非HINS组显著升高；值得注意的是，HINS三组间比较，空腹/负荷后HINS组HbA1C显著高于负荷后HINS组(P<0.01)，空腹HINS组介于二者之间。

空腹HINS和空腹/负荷后HINS组收缩压和血肌酐显著高于非HINS组(F值分别为4.621和5.125，P<0.01)；空腹/负荷后HINS组舒张压显著高于负荷后HINS和非HINS组(F=4.789，P<0.01)；空腹/负荷后HINS组HDL-C显著低于非HINS组(F=3.156，P<0.01)。

其余的血脂指标(TC、TG、LDL-C)和血尿酸组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2高胰岛素血症患者胰岛分泌功能及胰岛素抵抗状况评估

空腹/负荷后HINS组空腹和负荷后2 h胰岛素均较其他3组显著升高(F值分别为419.84和556.79，P<0.05)。空腹/负荷后HINS组HOMA-IR最高，其次为空腹HINS组、负荷后HINS组和非HINS组(F=344.25，P<0.05)。空腹/负荷后HINS组HBCI和FBCI值均最高，经HOMA-IR校正后，HBCI/IR和FBCI/IR较非HINS组均明显降低(F=5.08，P<0.05)；值得注意的是，无论是HBCI/IR还是FBCI/IR，HINS三个亚组的组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表1　中老年男性高胰岛素血症患者一般情况

*P<0.05vsfasting HINS group；&P<0.05vspostprandial HINS group；#P<0.05vsfasting/ postprandial HINS group；$P<0.05vsnon- HINS group；◆P<0.05：among groups；P<0.01 among groups;△1 mmHg=0.133 kPa; HINS:hyperinsulinemia; BMI：body mass index；WHR：waist-hip ratio；FBS：fasting plasma sugar；2hPBS：2-hour postprandial blood sugar；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；TG：triglycerides；TC：total cholesterol；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；HDL-C：high-density lipoprotein cholesterol；UA：uric acid；Cr：creatinine；HbA1C：glycated hemoglobin.

表2　胰岛功能及胰岛素抵抗状况评估

*P<0.05vsfasting HINS group；&P<0.05vspostprandial HINS group；#P<0.05vsfasting /postprandial HINS group；$P<0.05vsnon-HINS group；◆P<0.05 among groups ；P<0.01 among groups;HINS:hyperinsulinemia; FINS：fasting INS；P2hINS：2-hour postprandial insulin；HOMA-IR：insulin resistance index；HBCI：HOMA β cell function index；HBCI/IR：HOMA β cell function index corrected by HOMA-IR；FBCI：fasting β cell function index； FBCI/IR：fasting β cell function index corrected by HOMA-IR.

2.3糖调节受损合并高胰岛素血症患者及合并疾病构成情况比较

根据OGTT结果将所有受试对象分组：NGT组317例、IGR组541例、NDM组73例，各组再根据血浆胰岛素水平分为HINS组以及非HINS组，进一步评估各组合并代谢综合征相关疾病的差异。

除高胆固醇血症差异无统计学意义以外，不同糖耐量高胰岛素血症组合并代谢异常疾病的构成比均较相应正常胰岛素组明显升高(P<0.05)。比较高胰岛素血症人群评价肥胖的3个指标(BMI、WHR和腰围)异常检出率的差异，IGR组WHR异常者较BMI和腰围异常者分别低39.83%和18.64%；NDM组分别低15.39%和19.23%。高胰岛素血症人群三组间比较，随着糖调节受损程度的逐渐加重，合并高血压、高血脂及高尿酸血症患者的构成比均逐渐升高，详见表3。

3讨论

高胰岛素相关的胰岛素抵抗可能是2型糖尿病发病的核心环节。2型糖尿病发病机制的统一假说[5]认为, 肌肉胰岛素抵抗导致脂肪聚集增加和继发性胰岛素抵抗、高三酰甘油血症和游离脂肪酸水平

表3　糖调节受损合并高胰岛素血症患者合并疾病构成情况比较

*P<0.01vsNon-hyperinsulinemia group；Compared between groups，χ2value of BMI、WHR、Waist、SBP、DBP、CHO、TG and UA respectively was 40.431、10.256、33.930、6.780、10.716、0.626(P>0.05)、40.236 and 15.469； IGR:impaired glucose regulation; NGT:normal glucose tolerance; NDM:newly diagnosis diabetes; BMI：body mass index；WHR：waist-hip ratio；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；TC：total cholesterol；TG：triglycerides；UA：uric acid.

升高；肝脏胰岛素抵抗导致肝脏葡萄糖输出增加；大脑胰岛素抵抗导致食欲增加、更严重的病态肥胖以及肝脏葡萄糖输出缺陷进一步加重；胰腺β细胞胰岛素抵抗导致葡萄糖感受缺陷和相对的胰岛素缺乏。因此，针对高胰岛素血症代谢特点的临床研究具有重要意义，改善胰岛素敏感性的治疗有望全面改善糖尿病治疗的面貌。

胰岛功能增龄性减退的趋势随着糖尿病的发病逐渐加重，本研究结果表明，高胰岛素血症患者的平均年龄显著高于非高胰岛素血症人群。此外，收缩压、舒张压、血尿酸、血肌酐水平的组间比较均呈现出类似趋势，四组中以空腹/负荷后HINS组最高，空腹HINS组高于餐后HINS组，非HINS组最低。笔者既往的研究[6]结果提示糖调节受损人群中IFG/IGT的血糖波动特征最接近糖尿病，本研究结果提示空腹和负荷后均表现为高胰岛素血症的患者合并代谢综合征组分异常的比例更大，提示糖尿病前期的晚期阶段进展为临床糖尿病的风险增加。本研究对于糖化血红蛋白水平的组间比较结果也支持上述结论。

确诊的2型糖尿病合并高胰岛素血症患者常常并存有骨骼肌、肝脏和脂肪组织的胰岛素抵抗[7]，然而组织特异性胰岛素抵抗的作用研究越来越引起大家的关注。有学者[8]将小鼠肌肉及脂肪组织中的胰岛素受体敲除，保留肝脏胰岛素信号转导通路，发生糖耐量异常的小鼠并未进展为临床糖尿病，提示肝脏胰岛素抵抗是显性糖尿病发病的必要条件。另外，将小鼠肝脏特异性胰岛素受体敲除后，小鼠出现明显的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，表现为胰岛素不能抑制肝糖输出，也不能调节肝脏基因表达[9]。

本研究采用的HOMA-IR指数是主要反映肝脏胰岛素抵抗的指标[3]，本研究结果显示空腹/负荷后HINS组肝脏胰岛素抵抗最为明显，空腹HINS组显著高于负荷后HINS组，上述3组与非HINS组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。单纯高胰岛素血症为临床糖尿病的高危因素，新近的一项研究结果[10]显示，高胰岛素血症可作为独立影响因素作用于凝血过程关键环节，参与动脉粥样硬化等血栓性疾病的发病过程。负荷后高胰岛素血症反映餐后葡萄糖处理能力下降，与血糖波动增加有关；有研究[11]表明，其与糖尿病合并急性脑血管事件的预后密切相关。本研究结果显示不同糖耐量高胰岛素血症患者合并代谢异常疾病的构成比均较相应正常胰岛素组明显升高。从糖尿病一级预防的角度考虑，空腹与负荷后高胰岛素血症和单纯空腹高胰岛素血症患者是需要加以关注的重点防控人群。

本课题组的前期研究[12]表明，评价胰岛分泌功能需考虑胰岛素抵抗状态的影响，本研究结果也证实了这一点：空腹/负荷后HINS组的HBCI和FBCI值均为四组中最高，经HOMA-IR校正后该组胰岛分泌功能缺陷才开始显现。高胰岛素血症3个亚组间比较，空腹HINS组胰岛功能受损和胰岛素抵抗状况均最为严重，负荷后HINS组胰岛功能代偿程度相对较高，FBCI/IR甚至与非HINS组差异无统计学意义。如需做高胰岛素血症大规模的临床筛查，从卫生经济学角度而言，空腹胰岛素较负荷后2 h胰岛素意义更大。

2005年，IDF将腰围定义为诊断代谢综合征的必需组分，持保留态度学者的顾虑多集中在体型影响(推荐腰臀比)；身高影响(推荐体质量指数)；种族差异(日本女性腰围正常值大于男性，代谢综合征发病远低于男性)。本研究结果显示，比较BMI、WHR和腰围3个指标异常检出率的差异，BMI灵敏度最高，在IGR-HINS和NDM-HINS组检出率均超过80%；BMI与腰围均异常的肥胖患者中WHR平均漏诊10%～20%。笔者认为准确测量腰围这一简单有效的筛查指标以及给予针对性的生活方式干预，可以较好的平衡指标间灵敏度和特异度差异，是肥胖高危人群防控方面卫生经济学收益最佳的选择。

4参考文献

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编辑陈瑞芳

Evaluation of metabolic disorders and pancreatic islet function in aged male patients with hyperinsulinemia in Beijing

Kang Yi, Zhang Baohe*, Xu Hongtao, Tian Guang, Yao Hebin, Zhao Hong, Huang Huogao, Lian Shijie, Du Kai-yin, Hua Wei, Hu Xiaodong, Wang Ji

(DepartmentofEndocrinology,NavyGeneralHospital,Beijing100048,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical characteristic，pancreatic islet function and concomitant diseases in middle-aged and elderly male hyperinsulinemia patients. MethodsAssessed by plasma insulin readouts, middle-aged and elderly male in Beijing were divided into 4 groups: fasting hyperinsulinemia (fasting HINS), two hours afterload hyperinsulinemia (afterload HINS), combined damage (fasting/afterload HINS) and non-hyperinsulinemia (non HINS).Then compare metabolic characteristics, insulin resistance and islet β cell secretory function between these groups. Moreover，assessed by oral glucose tolerance test (OGTT), according to ADA 2003 diagnostic criteria, all the subjects were further divided into 3 groups: normal glucose tolerance (NGT), impaired glucose regulation (IGR), newly diagnosis diabetes (NDM).The difference of combined with metabolic syndrome related diseases were evaluated. ResultsA total of 931 middle-aged men enrolled in this study：fasting HINS group (n=22), afterload HINS group (n=109), fasting / afterload HINS group(n=49) and non-HINS group(n=751). ①HbA1C readout in the fasting/ afterload HINS group was significantly higher than the afterload HINS group(P<0.01),and fasting HINS group in between.②Among the four groups, the fasting/afterload HINS group showed highest HOMA-IR, followed by fasting HINS group, afterload HINS and non HINS group, and there were significant differences among these four groups(F=344.25，P<0.05). ③After corrected by HOMA-IR, HBCI/IR and FBCI/IR readouts of fasting/afterload HINS group were lower than those of non-HINS group significantly(F=5.08，P<0.05).There were no differences in the level of FBCI/IR between afterload HINS group and non-HINS group. ④The metabolic disorders constituent ratio of hyperinsulinemia(HINS)combined with differences IGR patients were significantly higher than the corresponding non-HINS subgroups(P<0.05). Moreover, with the deterioration of glucose regulation, the ratio of metabolic disorders gradually increased. Conclusion①Fasting and afterload hyperinsulinemia patients showed more severe insulin resistance, pancreatic islet function was significantly impaired, and glucose metabolism disorder gets deterioration.②Fasting insulin is recommended indicators of hyperinsulinemia in large-scale clinical screening.③Hyperinsulinemia was easier to combine with a variety of metabolic disorders, especially fasting and afterload hyperinsulinemia patients need comprehensive intervention.

【Key words】impaired glucose regulation；hyperinsulinemia；insulin resistance；pancreatic islet function

基金项目：海军后勤科研项目(CHJ12L024)。This study was supported by Navy Logistics Research (CHJ12L024).

*Corresponding author， E-mail：zbh129778@sina.com

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.03.027]

【中图分类号】R 587

(收稿日期：2016-03-01)

网络出版时间：2016-06-0719∶01网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160607.1901.040.html

· 临床研究 ·