亚胺培南/西司他丁和美罗培南治疗机械通气患者痰分离铜绿假单胞菌的耐药风险差异

滕国杰，聂秀红，杨　强

(首都医科大学宣武医院，北京　100053)



亚胺培南/西司他丁和美罗培南治疗机械通气患者痰分离铜绿假单胞菌的耐药风险差异

滕国杰，聂秀红，杨强

(首都医科大学宣武医院，北京100053)

[摘要]目的了解亚胺培南/西司他丁、美罗培南治疗机械通气患者多重耐药铜绿假单胞菌感染的耐药情况及药物疗效。 方法选取某院2010年1月—2015年12月痰培养为耐药铜绿假单胞菌的78例机械通气患者，分为亚胺培南/西司他丁治疗组(44例)和美罗培南治疗组(34例)，比较两组患者的基础状况，细菌对所用抗菌药物产生耐药的时间，以及药物疗效差异。 结果两组患者的基础资料具有可比性，应用亚胺培南/西司他丁和美罗培南治疗前，两组患者分离的铜绿假单胞菌对喹诺酮类、头孢他啶、哌拉西林、阿米卡星的耐药情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。应用抗菌药物治疗至第6天，亚胺培南治疗组和美罗培南治疗组患者对所使用的抗菌药物耐药率(22.73% vs 8.82%)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗至第8、10、12天，亚胺培南治疗组耐药率分别为40.91%、77.27%、97.73%，均高于美罗培南治疗组(分别为17.65%、32.35%、44.12%；均P<0.05)。不同抗菌药物治疗后铜绿假单胞菌产生耐药的平均时间：亚胺培南/西司他丁治疗组为9.0 d，美罗培南治疗组为13.5 d。两组患者疗效(64.71% vs 74.19%)比较，差异无统计学意义(P=0.41)。结论应用亚胺培南/西司他丁治疗机械通气患者多重耐药铜绿假单胞菌感染发生耐药的风险高于美罗培南，治疗第7天两组患者药物疗效无明显差异。

[关键词]铜绿假单胞菌； 耐药性； 抗药性，微生物； 亚胺培南/西司他丁； 美罗培南；合理用药

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：397-400,404]

铜绿假单胞菌是呼吸机相关肺炎最常见病原菌之一，较易产生耐药，临床常用亚胺培南/西司他丁或美罗培南治疗耐药铜绿假单胞菌感染的患者。为此，者回顾性分析78例使用亚胺培南/西司他丁或美罗培南治疗的多重耐药铜绿假单胞菌感染的机械通气患者，观察细菌对所用抗菌药物产生耐药的情况及药物疗效差异。

1资料与方法

1.1病例选择2010年1月—2015年12月入住某院并符合以下标准的患者。分别为亚胺培南/西司他丁治疗组和美罗培南治疗组。入选标准：(1)呼吸机机械通气患者，且痰培养铜绿假单胞菌阳性。(2)首次痰培养分离的铜绿假单胞菌为多重耐药菌[1]，但对亚胺培南/西司他丁及美罗培南均敏感。(3)患者使用亚胺培南/西司他丁或美罗培南两种抗生素中的一种进行治疗。(4)患者每48 h复查痰培养，测定用药后痰培养细菌药敏变化情况。(5)患者痰培养分离的铜绿假单胞菌最终对所用抗菌药物产生耐药。排除标准：(1)由于肝肾功能异常影响抗菌药物使用剂量及体内代谢，影响耐药性分析，故入选标准除外肝肾功能不全患者。(2)死亡或放弃治疗等原因导致观察期内未能追踪药敏变化的患者。(3)各种原因使用肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂的患者。(4)泛耐药菌株感染患者，剔除入选。

1.2标本采集与细菌学检查铜绿假单胞菌的鉴定：标本使用一次性痰收集器，无菌吸痰管经气管插管插入深约24～30 cm，插入过程中不作吸引，直达深部，直接吸出分泌物，留取标本。痰标本接种于血琼脂培养基中，35℃培养18～24 h，挑取可疑菌落进行革兰染色，然后采用法国生物梅里埃公司VITEK 32型微生物自动检测仪进行细菌学鉴定。并用其中的药敏板自动检测其最低抑菌浓度(MIC)，结果判定根据美国临床实验室标准化协会 (CLSI) 2005年版的标准。对亚胺培南/西司他丁或美罗培南的药敏结果由敏感变为中介或耐药者均计为产生耐药性变化。

1.3治疗方法根据美国2005年医院获得性肺炎诊治指南中推荐剂量[2]：亚胺培南/西司他丁1 g +0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，1次/8 h；美罗培南1 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，1次/8 h。

1.4观察项目记录入选患者的基础状况，包括年龄、性别、是否合并脑血管病及糖尿病，APACHEⅡ评分，分离铜绿假单胞菌前1周是否使用过第三代头孢菌素或喹诺酮类抗菌药物，首次痰分离出铜绿假单胞菌前入住重症监护室(ICU)时间及机械通气时间，以及是否因合并葡萄球菌属细菌而联用万古霉素，是否因真菌感染联用大扶康。分析两组患者应用抗菌药物前对喹诺酮类、头孢他啶、哌拉西林、阿米卡星耐药状况的差异。同时，记录患者应用亚胺培南/西司他丁或美罗培南治疗后每间隔48 h的菌株药敏变化情况，观察对所用抗菌药物是否出现耐药，并比较抗菌药物治疗1周后两组患者临床感染控制评分的差异。

1.5临床肺部感染评分(CPIS)记录患者体温、血白细胞、气道分泌物、氧合、胸片肺渗出影变化情况，根据肺部感染评分表计分，比较治疗第7天患者的CPIS。CPIS较治疗前减小者计入肺部感染改善组，CPIS不变或增加者计入肺部感染无改善组。

1.6统计学处理应用SPSS 17软件进行统计分析,计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1入选患者基本情况符合上述标准的患者共78例，男性38例，女性40例，年龄33～90岁，平均69.94岁，其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)47例，支气管扩张15例，重症肺炎12例，肺间质纤维化并感染4例。78例患者中44例使用亚胺培南/西司他丁抗感染治疗，34例使用美罗培南治疗。

2.2两组患者基本情况比较两组患者年龄、性别、基础疾病、APACHEⅡ评分、治疗前用药状况、治疗前入住ICU时间、治疗前机械通气时间，以及联用药物治疗状况各组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1不同治疗组患者基本情况比较

Table 1Comparison in general information between two groups of patients

因素亚胺培南/西司他丁治疗组(n=44)美罗培南治疗组(n=34)χ2/tP性别 男21170.040.840 女2317脑血管病 是14140.730.393 否3020糖尿病 是870.070.789 否3627APACHEⅡ>16 是16120.010.922 否2822前1周用过第三代头孢 是20120.820.366 否2422前1周用过喹诺酮 是17100.720.396 否2724联用氟康唑 是18101.100.294 否2624联用万古霉素 是1590.520.470 否2925年龄(岁)70.70±13.2668.94±11.730.6120.542入住ICU时间(d)8.43±4.879.00±6.10-0.4580.648机械通气时间(d)9.55±5.319.21±6.540.2530.801

2.3药物治疗前铜绿假单胞菌耐药情况应用亚胺培南/西司他丁和美罗培南治疗前，两组患者分离的铜绿假单胞菌对喹诺酮类、头孢他啶、哌拉西林、阿米卡星的耐药情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.4不同药物治疗后铜绿假单胞菌耐药情况治疗至第6天，亚胺培南/西司他丁治疗组共有10例患者分离的铜绿假单胞菌对亚胺培南/西司他丁耐药，美罗培南治疗组共有3例患者分离的铜绿假单胞菌对美罗培南耐药，两组耐药率(22.73% vs 8.82%)比较，差异无统计学意义(χ2=2.67，P=0.102)。治疗至第8天，亚胺培南/西司他丁治疗组共有18例患者产生耐药，美罗培南共有6例患者产生耐药，两组耐药率(40.91% vs 17.65%)比较，差异有统计学意义(χ2=4.87，P=0.027)。治疗至第10、12天亚胺培南/西司他丁治疗组的耐药率分别为77.27%、97.73%，高于美罗培南治疗组(分别为32.35%、44.12%)(均P<0.001)。铜绿假单胞菌产生耐药平均时间：44例使用亚胺培南/西司他丁治疗的患者为9.0 d，34例使用美罗培南治疗的患者为13.5 d。见图1～2。

表2不同药物治疗前患者分离的铜绿假单胞菌耐药情况比较

Table 2Comparison in antimicrobial resistance ofP.aeruginosafrom patients before receiving different antimicrobial treatment

因素亚胺培南/西司他丁治疗组(n=44)美罗培南治疗组(n=34)χ2P喹诺酮类 敏感1160.6080.435 耐药3328头孢他啶 敏感670.6670.414 耐药3827哌拉西林 敏感1080.070.934 耐药3426阿米卡星 敏感20150.140.906 耐药2419

不同治疗时间(d)

图1 亚胺培南/西司他丁治疗后患者分离的铜绿假单胞菌耐药情况

Figure 1Resistance ofP.aeruginosafrom patients before receiving imipenem/cilastatin treatment

不同治疗时间(d)

Figure 2Resistance ofP.aeruginosafrom patients before receiving meropenem treatment

2.5治疗情况78例患者中，65例患者持续应用碳青霉烯类抗生素1周，其中亚胺培南/西司他丁34例，美罗培南31例。应用亚胺培南/西司他丁进行治疗的患者肺部感染改善率为64.71%(22例)，应用美罗培南进行治疗的患者肺部感染改善率为74.19%(23例)，两组患者疗效比较，差异无统计学意义(P=0.408)。

3讨论

近年研究证明，铜绿假单胞菌是呼吸机相关肺炎重要的病原菌。铜绿假单胞菌较易产生耐药性，Philippe等[3]证实，从暴露于抗菌药物至分离出对2种抗菌药物耐药的铜绿假单胞菌中位时间仅为11 d，对6种或6种以上抗菌药物耐药中位时间仅为24 d。多重耐药及泛耐药铜绿假单胞菌导致临床治疗困难，给抗感染治疗带来严峻挑战。

临床上，常应用碳青霉烯抗生素治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染，碳青霉烯类抗生素通过与细菌的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成，具有广谱、强效、对β-内酰胺酶高度稳定的特点，是治疗危重感染常用抗菌药物之一[4-5]。对碳青霉烯抗生素耐药的铜绿假单胞菌日益增多。目前，中国铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率已达27.1% 和25.1%[6]。

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素产生耐药的机制包括：产生碳青霉烯酶、外膜通透性降低、外排泵表达增强以及青霉素结合蛋白(PBPs)变异等[3，7-8]，往往多种机制同时存在。不同碳青霉烯抗生素产生耐药的时间不同。罗涛等[9]报道，体外培养铜绿假单胞菌在用亚胺培南后平均3 d后产生耐药性改变，用美罗培南后平均15 d产生耐药性改变。笔者观察了78例铜绿假单胞菌感染的机械通气患者，结果显示，铜绿假单胞菌产生耐药的平均时间：使用亚胺培南/西司他丁治疗的44例患者为9.0 d，使用美罗培南治疗的34例患者为13.5 d；亚胺培南/西司他丁治疗组患者出现耐药的风险高于美罗培南治疗组(P<0.05)，亚胺培南较美罗培南更易导致细菌耐药性的产生。提示临床应用亚胺培南/西司他丁治疗铜绿假单胞菌感染时，尽量避免长时间应用。同时应密切监测患者药敏情况，以便及时更换抗菌药物。

许多学者探讨了美罗培南、亚胺培南/西司他丁两者药效的差异。刘茂昌等[10]报道，在重症感染的临床治疗中，美罗培南有效率略优于亚胺培南/西司他汀；但Zhanel等[11]报道，在体外抗菌活性方面，美罗培南对革兰阳性菌和不动杆菌属细菌的抗菌活性略弱于亚胺培南，但对铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性则略优于亚胺培南。此种差异可能是由于美罗培南化学结构与亚胺培南不同，在C-1β位引入甲基增加了对肾脱氢肽酶(DPH-1)的稳定性，C-2位有二甲基胺酰基吡咯烷硫键，增加对革兰阴性菌的抗菌活性有关[12]。采用CPIS对65例患者的肺部感染控制状况进行评价，结果显示，应用美罗培南进行治疗的患者肺部感染改善率为74.19%，应用亚胺培南进行治疗的患者为64.71%，两者差异无统计学意义(P>0.05)。两种抗菌药物的药效差异需进一步临床研究。

[参 考 文 献]

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(本文编辑：左双燕)

Difference in resistance risk ofPseudomonasaeruginosafrom sputum of patients with mechanical ventilation and imipenem/ cilastatin and meropenem treatment

TENGGuo-jie,NIEXiu-hong,YANGQiang

(XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

[Abstract]ObjectiveTo understand antimicrobial resistance and therapeutic efficacy of imipenem/cilastatin and meropenem for treatment of multidrug-resistantPseudomonasaeruginosa(MDRPA) from patients with mechanical ventilation. MethodsFrom January 2010 to December 2015, 78 patients with mechanical ventilation and isolated MDRPA from sputum cultures were selected and divided into imipenem /cilastatin (n=44) and meropenem(n=34) treatment groups, basic condition, time of emergence of drug resistance, and therapeutic efficacy of antimicrobial agents between two groups were compared. ResultsThe basic data of two groups were comparable, before treatment by imipenem/cilastatin and meropenem, resistance rates ofPseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa) to quinolones, ceftazidime, piperacillin, and amikacin were not significantly different (allP>0.05). After patients received antimicrobial agents for 6 days, difference in antimicrobial resistance between imipenem /cilastatin and meropenem treatment groups were not significantly different (22.73% vs 8.82%,P>0.05). On the 8th, 10th,and 12th day of treatment, resistance rates of imipenem treatment group were 40.91%,77.27%, and 97.73%， respectively, which were all higher than meropenem treatment group (17.65%,32.35%,44.12%, respectively, allP<0.05). After the treatment with different antimicrobial agents, the average time for the emergence of resistance in imipenem /cilastatin and meropenem treatment group were 9.0 days and 13.5 days respectively. Therapeutic efficacy between two groups was not significantly different (64.71% vs 74.19%,P=0.41). ConclusionCompared with meropenem, imipenem/cilastatin shows higher risk for the emergence of drug resistance during therapy ofP.aeruginosainfection in patients with mechanical ventilation, there is no significant difference in therapeutic efficacy between two groups of patients after 7 days of treatment.

[Key words]Pseudomonasaeruginosa; drug resistance; drug resistance, microbial; imipenem/cilastatin; meropenem; rational antimicrobial use

[收稿日期]2016-01-22

[作者简介]滕国杰(1974-)，女(汉族)，北京市人，主治医师，主要从事感染及其相关机制研究。 [通信作者]滕国杰E-mail：teng1997@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.008

[中图分类号]R181.3+2

[文献标识码]A

[文章编号]1671-9638(2016)06-0397-05

·论著·