N端脑利钠肽前体对新生儿窒息合并心肌损伤诊断的临床价值*

胡　敏，伍　剑，张智睿，李彦莉，范国清，罗　娟，徐　杰

(重庆市第九人民医院新生儿科　400700)



N端脑利钠肽前体对新生儿窒息合并心肌损伤诊断的临床价值*

胡敏，伍剑△，张智睿，李彦莉，范国清，罗娟，徐杰

(重庆市第九人民医院新生儿科400700)

[摘要]目的探讨N端脑利钠肽前体(Nt-proBNP)在新生儿窒息合并心肌损伤患儿中的变化,评估其临床应用价值。方法选择该科收住的58例出生24 h内的足月窒息新生儿为研究对象，其中轻度窒息33例(心肌损伤15例)，重度窒息25例(心肌损伤18例)，窒息后非心肌损伤25例。选取同期出生24 h内入院生命体征平稳无窒息史及心血管系统疾病的足月新生儿25例为对照组,检测各组新生儿生后第1、3、5天血浆Nt-proBNP、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 质量并进行统计学分析。结果出生第1、3天，重度窒息心肌损伤组、轻度窒息心肌损伤组Nt-proBNP均高于非心肌损伤组和对照组，重度窒息心肌损伤组高于轻度窒息心肌损伤组，差异均有统计学意义(P<0.05)；出生第5天，重度窒息心肌损伤组Nt-proBNP仍然高于其他各组，差异有统计学意义(P<0.05)，轻度窒息心肌损伤组Nt-proBNP与非心肌损伤组和对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。出生后第1天轻度窒息心肌损伤、重度窒息心肌损伤患儿血浆Nt-proBNP 与CK-MB质量呈正相关(r=0.58、0.47，P<0.05 ) 。出生第1天，心肌损伤患儿血浆Nt-proBNP的诊断值为695.87 fmol/mL时，ROC曲线下面积为0.763，敏感度为71.9%，特异度为65.4%，阳性预测值73.3%，阴性预测值63.8%。结论对窒息新生儿进行血浆Nt-proBNP水平检测，有助于早期评估窒息后心肌损伤的严重程度，具有较重要的临床应用价值。

[关键词]窒息；婴儿，新生；心肌损伤；N端脑利钠肽前体

心肌损伤是新生儿窒息常见并发症之一。据报道，新生儿窒息后心肌损伤发生率为40.0%～73.3%，心力衰竭发生率达33.3%[1-2],也是新生儿围生期死亡的重要原因之一。因此，尽早了解窒息后新生儿的心肌损伤程度，及时评估其心功能情况，具有十分重要的临床意义。肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB)因特异性和灵敏性较高对于评估新生儿窒息后心肌损伤具有重要的价值[3-4],但其仅反映窒息所致心肌直接损伤，不能反映缺氧导致的心脏压力和(或)容量负荷的改变，故单纯以肌钙蛋白、CK-MB来评估窒息引起的心肌损伤具有一定的局限性。N端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,Nt-proBNP)主要来源于心室肌，心室容量和(或)压力负荷的改变均会导致其分泌[5]。近几年来该指标在儿童各种心脏疾患的研究中显示具有较好的临床价值，而在新生儿领域研究甚少。因此，本研究旨在通过分析窒息新生儿血浆Nt-proBNP水平在生后5 d内的变化，探讨其对新生儿窒息后心肌损害的评估价值。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年6月至2015年2月本院新生儿科收治的出生窒息24 h内入院的足月新生儿58例，分为重度窒息组(25例)和轻度窒息组(33例)，其中剖宫产28例，自然分娩30例，男 32例，女26例，胎龄(37.5±3.6)周，出生体质量(2 916±272)g。新生儿窒息的诊断参照邵肖梅等《实用新生儿学》(4版)中的标准[6]。58例窒息患儿又分为重度窒息心肌损伤组(18例)、轻度窒息心肌损伤组(15例)和非心肌损伤组(25例)，新生儿窒息后心肌损伤的诊断参照邵肖梅等《实用新生儿学》(4版)中的标准[6]。同期选取25例出生24 h内入院无窒息史且无心血管系统疾病的足月新生儿为对照组，其中剖宫产11例，自然分娩14例,男 14例，女11例，胎龄(38.0±3.3)周，出生体质量(3 016±192)g。组间比较，其日龄、分娩方式、性别、胎龄、出生体质量等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，患儿家长均签署知情同意书。

1.2方法分别在出生第1、3、5天对各组患儿采集静脉血2 mL于EDTA抗凝管，3 000 r/min离心15 min，分离血浆后至-20 ℃冰箱中保存待测,去除溶血标本,血浆Nt-proBNP应用ELISA法一次性检测，Nt-proBNP试剂盒购自北京尚柏公司，检测均由专人负责；同期采集静脉血2 mL进行CK-MB质量检测，检测方法为微粒子酶联免疫化学发光技术。

2结果

2.1不同程度窒息新生儿血浆Nt-proBNP水平在出生不同时间点的比较出生第1、3、5天，重度窒息组血浆Nt-proBNP水平高于轻度窒息组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；出生第1天，轻度窒息组血浆Nt-proBNP水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而在出生第3、5天，轻度窒息组血浆Nt-proBNP水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。出生第1、3、5天，对照组血浆Nt-proBNP水平差异无统计学意义(P>0.05)；重度窒息组、轻度窒息组血浆Nt-proBNP水平在各个时间点逐渐下降，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2不同程度窒息后心肌损伤组、非心肌损伤组在不同时间点血浆Nt-proBNP水平的比较出生第1天，重度窒息心肌损伤组、轻度窒息心肌损伤组血浆Nt-proBNP、CK-MB水平均高于非心肌损伤组和对照组，重度窒息心肌损伤组高于轻度窒息心肌损伤组，差异均有统计学意义(P<0.05)。出生第3天，重度窒息心肌损伤组Nt-proBNP、CK-MB均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；重度窒息心肌损伤组Nt-proBNP高于轻度窒息心肌损伤组，轻度窒息心肌损伤组Nt-proBNP高于非心肌损伤组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；轻度窒息心肌损伤组CK-MB与非心肌损伤组、对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。出生第5天，重度窒息心肌损伤组Nt-proBNP高于轻度窒息心肌损伤组、非心肌损伤组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；轻度窒息心肌损伤组Nt-proBNP与非心肌损伤组和对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，各组CK-MB比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。重度窒息心肌损伤组Nt-proBNP、CK-MB在第1天分别与第3、5天比较，差异有统计学意义(P<0.05),第3天与第5天比较，差异无统计学意义(P>0.05)；轻度窒息心肌损伤组Nt-proBNP、CK-MB在不同时间点比较逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3不同程度窒息后心肌损伤患儿Nt-proBNP与CK-MB的相关性经Pearson相关分析，出生第1天，轻度窒息后心肌损伤患儿血浆Nt-proBNP水平与CK-MB呈正相关(r=0.58，P<0.05)。重度窒息后心肌损伤患儿血浆Nt-proBNP水平与CK-MB呈正相关(r=0.47，P<0.05),对照组间两者无相关性(r=0.33，P>0.05)，见图1。

表1　不同程度窒息新生儿血浆Nt-proBNP水平在出生不同时间点的比较±s，fmol/mL)

a：P<0.05，与对照组比较；b:P<0.05，与轻度窒息组比较；c:P<0.05，与对照组比较；d:P<0.05，与轻度窒息组比较。

表2　各组患儿血浆Nt-proBNP和CK-MB水平比较

a：P<0.05，与对照组比较；b:P<0.05，与轻度窒息心肌损伤组比较；c:P<0.05，与重度窒息心肌损伤组比较。

图1　出生第1天各组新生儿血浆Nt-proBNP与

图2　窒息后心肌损伤患儿血浆Nt-proBNP

2.4出生第1天Nt-proBNP的ROC曲线分析出生第1天，心肌损伤患儿的诊断值为695.87 fmol/mL时，ROC曲线下面积为0.763，敏感度为71.9%，特异度为65.4%，阳性预测值73.3%，阴性预测值63.8%,见图2。

3讨论

在心室容量负荷和(或)压力负荷增加时，BNP前体由左、右心室肌合成、释放入血后等摩尔裂解而成Nt-proBNP与BNP，虽然儿童由于年龄、生长发育及其性征等方面的变化，对BNP及Nt-proBNP水平有一定影响[7]。但Nt-proBNP 血浆水平高、半衰期长(Nt-proBNP半衰期为120 min，BNP半衰期为20 min)、稳定性强[5]，因此具有更高的临床应用价值。国外研究证实，血浆Nt-proBNP能敏感的预测、评估心脏功能[8-9]；国内研究也显示其在评价左心功能方面具有较好的可靠性和重复性，同时也是评价右心功能的良好指标[10-11]，更适用于临床检测。

本研究结果显示，健康新生儿血浆Nt-proBNP水平在出生第3天为高峰趋势，但分别与出生第1、5天比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示健康新生儿Nt-proBNP水平较为稳定，利于检测、评估；窒息患儿血浆Nt-proBNP 水平与对照组相比显著上升，重度窒息组高于轻度窒息组，说明血浆Nt-proBNP 水平与窒息严重程度呈正相关，窒息越重，Nt-proBNP 水平越高。

窒息后心肌损伤患儿血浆Nt-proBNP水平较非心肌损伤患儿显著上升，而随心肌损伤的恢复而降低，这与CK-MB变化一致，血浆Nt-proBNP 水平与CK-MB 呈正相关。窒息后因缺氧、酸中毒致心肌细胞通透性增加、脂质过氧化物及游离的氧自由基增多导致心肌细胞的生物膜受损，心肌酶逸出，而导致CK-MB升高[12]。窒息后心肌局部缺血使肺血管床持续收缩,肺循环压力和阻力升高,右心室后负荷增加,进一步加重了心肌缺氧缺血状态[13]；同时窒息所致缺氧和酸中毒直接损害心肌细胞，引起心脏舒缩功能障碍、心室充盈压增加，从而导致心室负荷及心室壁应力发生改变。缺氧缺血是Nt-proBNP释放的重要启动因子，心肌细胞缺血除了可直接诱导BNP基因高表达外，其所导致的区域性室壁异常运动和心室功能障碍也可刺激Nt-proBNP合成和分泌[14]，使血浆Nt-proBNP水平升高。新生儿在缺血缺氧状态解除后,肺循环压力和阻力缓解,右心室后负荷减轻,同时受损的心肌细胞经治疗后逐渐恢复，故血浆Nt-proBNP水平逐渐降低。

本研究还发现，在重度窒息心肌损伤组，血浆Nt-proBNP水平在窒息后各个时间点均高于各组，而CK-MB水平仅在窒息后第1、3天高于各组；在轻度窒息心肌损伤组，血浆Nt-proBNP水平在窒息后第1、3天高于各组，而CK-MB水平仅在窒息后第1天高于各组，在第3、5天各组比较差异无统计学意义(P>0.05)。窒息后心脏压力和(或)容量负荷的改变导致Nt-proBNP分泌增加，虽经干预后心肌损伤好转，但心肌顺应性可能仍未完全恢复导致血浆Nt-proBNP水平仍高于其他组，而CK-MB因维持时间短在较快时间内归于正常，由此推测血浆Nt-proBNP在动态判断预后方面较CK-MB更敏感；重度窒息心肌损伤组血浆Nt-proBNP在各个时间点高于轻度窒息心肌损伤组，表明其可用于评估心肌损伤严重程度。以上均有待继续积累样本量进行更深入研究。在本研究中，仅做了窒息第1天干预前血浆Nt-proBNP与CK-MB的相关性分析及ROC曲线分析，而在第3、5天由于进行干预治疗，故未再行Nt-proBNP与CK-MB相关分析及ROC曲线分析，相关研究待进一步完善。

新生儿窒息后心肌受损临床表现较为隐匿，多依靠实验室检查以助诊，本试验根据试剂检测标准，进行新生儿血浆Nt-proBNP诊断值的探讨。出生第1天，心肌损伤患儿的诊断值为695.87 fmol/mL时，ROC曲线下面积为0.763，敏感度为71.9%，特异度为65.4%，阳性预测值73.3%，阴性预测值63.8%。提示血浆Nt-proBNP在评估新生儿心肌损伤有较为重要的参考价值，是继CK-MB、肌钙蛋白等心肌损伤指标之外的另一个较为崭新的指标。

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Clinical value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in the diagnosis of myocardial injury after asphyxia of newborns*

Hu Min,Wu Jian△,Zhang Zhirui,Li Yanli,Fan Guoqing,Luo Juan,Xu Jie

(DepartmentofNeonatology,NinthPeople′sHospitalofChongqing,Chongqing400700,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the changes and clinical significance of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP) in patients with asphyxia of newborns combined with myocardial injury.MethodsFifty-eight term neonates with neonatal asphyxia born within 24 h were included in our study,18 of the 25 severe asphyxia cases were combined with myocardial injury,15 of 33 mild asphyxia cases were with myocardial injury,there were 25 subjects were not cardiac injured after asphyxia totally.Patients of the same age without asphyxia or any cardiovascular disease were recruited into the control group.Levels of plasma Nt-proBNP and creatine kinase isoenzyme (CK-MB) were detected on the first,third and the fifth days after birth for statistical analysis.ResultsOn the first and third days after birth,levels of plasma Nt-proBNP in severe and mild asphyxia combined with myocardial injury group were significantly higher than the groups without myocardial injury and the control (P<0.05).Levels of plasma Nt-proBNP in severe asphyxia myocardial injured group were significantly higher than those of the mild asphyxia myocardial injured ones (P<0.05).On the fifth day,the levels of plasma Nt-proBNP in severe asphyxia myocardial injured group were significantly higher than others (P<0.05).There was no difference in Nt-proBNP levels between mild asphyxia myocardial injured group and the ones without myocardial injury (P>0.05).On the first day after birth,levels of Nt-proBNP,CK-MB were positively correlated in the mild asphyxia group (r=0.58,P<0.05) and severe asphyxia group (r=0.47,P<0.05).On the first day after birth,the cutoff value for myocardial injury was 695.87 fmol/mL,the area under the ROC curve was 0.763,with the sensitivity of 71.9% and specificity of 65.4%,the positive predictive value was 73.3% and negative predictive value was 63.8%.ConclusionThe Nt-proBNP level has important clinical value for early evaluation of the severity of myocardial injury after asphyxia.

[Key words]asphyxia;infant,newborn;myocardial injury;Nt-proBNP

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.020

*基金项目：重庆市卫生局科研项目(2013-2-213)。

作者简介：胡敏(1977-)，主治医师，本科，主要从事新生儿疾病诊疗工作。△通讯作者,Tel:13512370918;E-mail：2211744254@qq.com。

[中图分类号]R722.1

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)16-2223-03

(收稿日期：2015-12-08修回日期：2016-02-28)