骨丢失：航天员的风险之首

许多证据表明，在太空生活一个月，航天员所损失的骨质，相当于患骨质疏松的老年妇女在地面一年损失的骨质。这种骨质疏松一旦形成，即使回到地面的重力环境后也难以逆转。最近中国科学家李英贤从微小RNA入手，揭开了“空间骨丢失”的成因。

南方周末特约撰 张淼

2016年7月9日，天宫二号空间实验室安全运抵酒泉卫星发射中心载人航天发射场，开展发射场区总装和测试工作，神舟十一号载人航天任务即将实施。

不久，神舟十一号飞船将搭载两名男航天员在轨驻留30天。从航天医学的角度来看，30天里，航天员面临最大的敌人便是“空间骨丢失”，随着身体中的骨质大量脱钙并经肾脏排出体外，骨质疏松发生了。

多年来，航天医学专家一直在寻求“空间骨丢失”的形成机理，以及解决方案。最近，来自中国航天员中心航天医学基础与应用国家重点实验室的李英贤团队，以微小RNA为视角，找到了“空间骨丢失”的成因。实验表明，微重力环境对“成骨细胞”特定基因和蛋白表达有抑制作用，使“成骨细胞”的活性受到抑制，最终发展为空间骨丢失。

微重力下的问题

当航天器在太空中飞行时，只受到地球、月球、行星、太阳等天体的引力作用以及微小的空气阻力作用，外力引起的加速度仅为地面上重力加速度的十万分之一至万分之一。因此，太空环境被称为“微重力”。

“微重力”是一个让科学家喜忧参半的环境。

许多在地面上因为重力的原因无法进行的实验，微重力环境带来了福音。2011年11月，中国“神舟八号”飞船携带了中德两国合作的通用生物培养箱上天。中科院生物物理所研究员仓怀兴团队精心培养了14种大分子蛋白质晶体。培养箱返回时，研究人员看到，经过12天太空运行，这些蛋白质晶体生长规整。仓怀兴则把令人满意的实验结果归结为微重力的贡献。

物理学家也在寻求微重力。今年4月，中国微重力卫星“实践十号”成功升空，旨在利用太空中的微重力环境进行科学实验。中科院物理所厚美瑛研究组则在这颗卫星上开展了世界上首次在微重力环境下系统进行的颗粒分仓聚集实验。厚美瑛表示，4月6日至4月25日“实践十号”在轨运行期间，研究人员曾6次从科学卫星上获取科学数据。

对微重力环境感到担忧的，恐怕只有航天医学专家。

在人类有能力长时间驻留太空之前，重力都被认为是一种理所当然的存在。1961年4月，前苏联宇航员尤里·加加林乘坐“东方号”飞船进入了人造地球卫星轨道，成为人类进入太空第一人，标志着人类宇航时代的开始。因为飞行时间只有108分钟，除了亲身体验身体变轻、周围物体都漂浮起来之外，加加林和当时的航天医学家并没有特别明显地察觉到微重力对健康的影响。

不久后发射的“东方号”2号、3号则有机会在太空飞行更长的时间。季托夫、尼古拉耶夫分别在25个小时和94个小时的太空飞行中，帮助研究人员取得了一项重大发现。

“前苏联的科学家首次在他们身上，观察到了尿液中的钙的流失。”上世纪六十年代，美苏两国在航天领域进行着不计成本的竞争，直到差不多二十年后，前苏联科学家的记载才被NASA约翰逊太空中心医学部的科学家兰博（P. C. Rambaut）获得，并写进综述文章《太空中骨骼的变化》在《柳叶刀》（Lancet）杂志上刊发，从此引发了全球航天医学研究者的注意。

兰博于1985年发表的这篇综述里，还记载了前苏联“宇宙号”系列卫星搭载的实验动物骨骼的变化。例如，1966年，在专门以探索生物科学为目标的“宇宙号110”上，两只名为Veterok和Ugolyok太空犬在22天的太空飞行中，骨密度减少了10%，尿液和粪便排泄的钙都翻了一倍。

兰博同意前苏联科学家的观点，从理论上来讲，这些骨骼的变化理应和微重力相关。毫无疑问，这就是“空间骨丢失”。

风险之首

事实上，早在1638年，伽利略就发现了负重与骨形态之间的关系。两个世纪后，1892年，德国医学博士沃尔夫（Wolff）提出了关于骨变化的定律。简单地说，沃尔夫定律的本质就是，机械应力能够刺激骨形成，而废用则可导致骨丢失。

美国在结束阿波罗计划后，在上世纪七十年代推出了第一个环绕地球的试验性空间站——天空实验室（Skylab）。1973年5月到1974年2月，天空实验室2、3、4号先后搭载3批航天员、每批3人驻留太空28天、59天和84天。

因为太空驻留时间足够长，天空实验室比之前的“水星号”飞船和“双子星”计划有更好的条件获得“微重力”如何影响健康的证据，因而成为航天医学发展历史上的里程碑。

以兰博为代表的NASA航天医学专家在天空实验室3号、飞行了59天的3名航天员身上，也发现了“骨丢失”的现象——他们脚跟处的骨骼中，骨密度分别减少了7.4%、4.5%、7.9%。同时，心理功能障碍、心血管疾病、太空运动病、肌肉萎缩等太空病也威胁着人在太空的健康安全。所以，人类要想在太空长时间驻留、建立月球基地，甚至在火星上建设新家园，就必须要克服微重力带来的健康挑战。

中国航天员中心航天医学基础与应用国家重点实验室研究员李英贤告诉南方周末，骨骼特别是腿骨、脊椎骨等承重骨在微重力下不必再承担人体的全部重量，而肌肉的运动减少也减轻了对骨骼的刺激，骨骼血液供应也相应减少，最后骨质大量脱钙并经肾脏排出体外。

美国国家航空航天局曾应用风险管理决策理论对长期空间飞行中的风险大小进行排序，其中空间骨丢失为所有风险因素之首。

1973年11月16日至1974年2月8日期间的84天里，卡尔（Gerald Carr）、吉布森（Edward Gibson）和玻格（William Pogue）三名航天员享受着在一栋造价接近3亿美元的两层楼空间里漂浮。当时，一份基督教的杂志甚至用“天上的诺亚方舟”来形容。

一项重要的科学实验也如火如荼地展开。兰博对航天员的代谢平衡进行的系统监测发现，在进入太空的前30天里，尿液中的钙含量攀升到飞行前的两倍，此后没有继续增加；而在整个太空飞行期间，航天员平均每天钙流失达到200微克。“这证明空间骨丢失已经发生。”1979年，兰博在《宇航学报》（《Acta Astronautica》）上公布这项实验的结果时表示。

从天空实验室开始，美国科学家围绕航天员的空间骨丢失搜集了大量数据。这些数据和前苏联“东方号”“宇宙号”及美国“阿波罗号”中的多项实验数据结合在一起，从统计学上验证了微重力与空间骨丢失的因果关系。

生物学依据

许多证据还表明，在太空生活一个月航天员所损失的骨质，相当于患骨质疏松的老年妇女在地面一年损失的骨质。不仅如此，失重所导致的骨丢失将随飞行时间的延长而持续加重。这种骨质疏松一旦形成，即使回到地面的重力环境后也难以逆转。

不仅太空实验，在世界各国开展的各类模拟失重条件的头低位卧床实验中，科学家也找到了类似的证据。例如，2011年，中国航天员训练中心与中科院心理所合作，招募了16名志愿者，开展了“45天-6度头低位卧床实验模拟失重试验”。实验期间，所有日常活动都躺在床上进行，研究人员主要观察了模拟微重力条件对言语紧急状况报告判断和决策的影响。

参与此次实验的航天医学专家告诉南方周末，此次实验中的生理参数也表明，志愿者的骨密度受到了模拟失重的影响。

除了验证之外，科学家也着手寻找空间骨丢失的生物学依据。在李英贤看来，只有找到空间骨丢失的确切机理，才能进一步找到对付它的办法。

荷兰马斯特里赫特大学（Maastricht University）教授弗美尔（Cees Vermeer）打了蛋白的主意，他计划从骨质疏松患者身上寻找与航天员的共同点。“他们二者会不会都因为某种原因丢失了一些能够与钙结合的蛋白？”弗美尔表示。

弗美尔从瑞士苏黎世大学的柯戈利（A. Cogoli）教授那里获得了4名航天员的血液样本。尽管他并没有公开这4名航天员的名字，但弗美尔承认，他们与“有限数量的骨质疏松病人”一起，有望为解决空间骨丢失作出贡献。

经过实验，弗美尔的假设被证明是正确的——一种与钙离子结合的“骨GLA蛋白”在二者的体循环中水平都较低。更重要的发现是，如果让被试者每天口服1毫克的维生素K，这一蛋白的量便恢复正常。1986年，这项成果在《空间研究进展与空间研究委员会官方杂志》上刊登。

同年，前苏联“和平号”空间站发射。航天员在和平号空间站上曾实验过多种对抗措施，包括服用维生素K在内的特殊药物、每天两小时跑步以及穿上企鹅服予以人工加载，但都没有解决骨丢失的问题。

上世纪九十年代，中国载人航天工程开始筹划。并确定了“三步走”的发展战略。目前，发射载人飞船、突破交会对接技术和发射空间实验室的前两步已经完成。

李英贤介绍，载人航天工程伊始，航天员在太空的健康问题就是中国航天医学专家最为关注的问题。

今年45岁的李英贤本科时便打下了生物学的基础，这使她能以生物发育调控过程中的力学响应机制为理论依据研究空间骨丢失。1996年，李英贤从中国农业大学毕业后，加入了中国航天员中心，后来考入军事医学科学院攻读贺福初院士的博士生，研究方向正是航天医学。

“当时中国农大和航天员科研训练中心只隔了一条马路，很多动物房就在农大里面。”正是这样一条“捷径”决定了她的研方向。

微小RNA的作用

“人体的骨骼始终处于新陈代谢中，通过成骨细胞和破骨细胞的相互作用，骨骼系统处于不断‘破旧建新的动态平衡中。”李英贤解释说。这两种骨细胞的作用完全相反，其中成骨细胞负责骨基质的合成和矿化，破骨细胞则负责分解无机质，将钙离子释放进血液里。

进入失重环境后，人体骨骼这种适应于地球重力环境的特有平衡被打破。

1999年，中国航天员中心相关课题组曾通过与欧空局合作，在Photon-12返回式卫星上进行了“成骨细胞”空间搭载飞行试验，深入研究空间飞行对人类成骨细胞的影响。

2008年前后，生物学研究开始在细胞、分子层面开展，微小RNA则成为生物学上研究的热点。有生物学背景的李英贤也注意到了这一点。

“微小RNA因为不参与编码，有人说它是‘垃圾RNA。”李英贤告诉南方周末，“后来科学家发现它参与很多重要的调控，才开始重视它，现在它被称为生命科学的‘暗物质。”

与此同时，中国航天员翟志刚刚刚实现了太空行走，李英贤团队破解失重谜题的征程正式起步。她相信，骨组织里理应也有微小RNA通过调控两种细胞的活性，带来宏观上的骨组织变化。

2009年，李英贤团队首先从数据库和文献中筛选出成骨细胞中许多受重力影响的微小RNA。然后，研究人员在大量临床骨质疏松的样本中，寻找这些微小RNA的规律。最终将目标锁定在一个与成骨细胞的功能负相关的微小RNA上，研究人员称其为miR-214。

“数据表明，血清中miR-214数量越多，成骨细胞的活性越低，骨形成的能力就越差。”李英贤和同事们发现。

同时，他们在小鼠参与的动物实验中发现，miR-214的特异抑制剂AMO则能有效地提升骨密度。首先，他们使用航天医学实验特有的装置，模拟了失重生物学效应，使小鼠患上“空间骨丢失”。同时，再将自主合成的AMO注射进小鼠体内，最后得到了令人兴奋的结果。这一成果于2013年在《自然-医学》发表。

因为和骨质疏松所表现出来的症状类似，空间骨丢失又被归为“废用性骨质疏松”的一种，即由于运动能力受限或功能障碍而引起骨矿含量减少所致的骨质疏松症，在地面上也有可能发生。

李英贤很高兴地看到，这项研究成果不但受到了航天医学界的认可，还受到了骨质疏松研究者的青睐。当年举办的美国骨科年会及国际骨质疏松大会，都邀请他们前去作专题报告。

对空间骨丢失的生物学机制研究并没有因为miR-214的发现而停止，李英贤注意到另一个重要的问题。“微小RNA是由DNA转录而来，如果它变多了，转录它的RNA应该变多。”李英贤想，“但是，并没有。”

那么，血清中增加的miR-214从何而来？

进一步的实验紧锣密鼓地展开。2013年开始，大量动物实验证明，破骨细胞会分泌富含微小RNA的“外泌体”（exosome），其中miR-214将转移至成骨细胞，抑制成骨细胞功能。

不仅如此，李英贤团队还刻画了这种外泌体转移miR-214的全过程：外泌体从破骨细胞中分泌出后，通过两种表面蛋白的相互作用，特异性地识别成骨细胞，从而抑制成骨细胞活性。该研究于2016年5月31日在《自然》子刊《细胞探索》（Cell Discovery）中刊发。

相关研究人员表示，该研究中，外泌体中的miR-214不仅可以作为骨质流失的生物标志物，也可以选择性地调节成骨细胞的功能，这是国际上首次从细胞层面找到空间骨丢失的确切机理。

李英贤期待，这项研究成果也能对骨质疏松的治疗和诊断发挥作用。