优化碳青霉烯给药方案对严重脓毒症患者预后的影响

李明艳 赖军华

[摘要] 目的 探讨延长碳青霉烯类药物输注时间的给药方案对严重脓毒症患者预后的影响。 方法 选取2013年10月～2015年10月本院ICU使用碳青霉烯类药物治疗的78例严重脓毒症患者作为研究对象，按照输注方式的不同分为EI组（38例）和TI组（40例）。EI组采用微泵输注3 h，TI组采用传统的0.5 h短时间间断输注。比较两组用药72 h后的CRP变化值（ΔCRP）、用药后14 d死亡率、ICU停留时间及抗菌药物使用天数。 结果 EI组用药后72 h的CRP下降值显著高于TI组，抗菌药物使用天数显著短于TI组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组的用药后14 d死亡率及ICU停留时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 延长输注碳青霉烯类抗菌药物治疗严重脓毒症的效果优于传统输注法，值得临床推广应用。

[关键词] 延长输注；碳青霉烯类；严重脓毒症

[中图分类号] R978.1+1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（a）-0133-04

[Abstract] Objective To explore the influence of dosage regime prolonging infusion time of carbapenem on the prognosis in patients with severe sepsis. Methods 78 patients with severe sepsis treated with carbapenems in intensive care unit in our hospital from October 2013 to October 2015 were selected and divided into the EI group （38 cases） and the TI group （40 cases） according to the different ways of infusion.The EI group was given micropump infusion for 3 hours，the TI group was given traditional short time （0.5 h） intermittent infusion.The change value of C reactive protein （CRP） after 72-hour medication （ΔCRP），14 days mortality rate after medication，residence time in intensive care unit （ICU） and time of using antibacterial drugs in the two groups was compared. Results The decrease value of CRP in the EI group was higher than that in the TI group，the time of using antibacterial drugs in the EI group was shorter than that in the TI group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the 14 days mortality rate after medication and residence time in ICU between the two groups （P>0.05）. Conclusion Prolonging the infusion time of carbapenems antibiotics in the treatment of severe sepsis is superior to that by traditional infusion，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Prolonged infusion；Carbapenems；Severe sepsis

隨着人口老龄化、肿瘤发病率上升及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升，其死亡率>25%。及时、准确、积极的抗感染治疗可以明显改善脓毒症的预后，降低脓毒症相关病死率[1]。脓毒症抗感染治疗应选择能够覆盖所有可能病原菌并能渗透到假定感染组织达到有效治疗浓度的药物[2]。碳青霉烯类药物抗菌谱广，杀菌性强，组织分布广，常被作为严重脓毒症的经验性及多重耐药菌的目标性治疗药物。近年来，不断有文献报道，延长时间依赖性抗菌药物的输注时间可以优化其药动/药效学（PK/PD）参数，提高药效学达标概率[3]。有文献对重症患者延长（3 h）及短时间（0.5 h）输注哌拉西林他唑巴坦和美罗培南进行了PK/PD分析及蒙特卡洛模拟计算，结果显示，相同剂量下，对于MIC=16 μg/ml的病原菌，哌拉西林他唑巴坦3 h输注组的达标率为96%，而0.5 h输注组的达标率为77%；对于MIC=2 μg/ml的病原菌，美罗培南3 h组的达标率为82%，而0.5 h组的达标率为51%[3]。Langan等[4]对10个重症患者进行随机交叉研究发现，美罗培南0.5 g输注3 h可获得与1 g输注0.5 h相似的T>MIC。一项荟萃分析[5]显示，将哌拉西林他唑巴坦的输注时间从传统的0.5 h左右延长至4 h，可以降低重症感染的死亡率，但是对碳青霉烯类的研究结果则有一定的分歧。本院近两年在重症病区实施并推广应用延长输注碳青霉烯的给药方案治疗重症感染，现回顾性总结其对严重脓毒症患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院ICU 2013年10月～2015年10月使用美罗培南、比阿培南或亚胺培南治疗的严重脓毒症患者的临床资料，排除中性粒细胞≤0.5×109/L或终末期患者，排除经验用药后不能确诊为感染或确诊为对碳青霉烯类耐药的致病菌所致的感染，排除用药时间≤24 h的患者。用药前均取血或病灶处标本送培养。根据给药方式将入选患者分为延长输注时间组（EI组）38例和传统短时间给药组（TI组）40例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 诊断标准

参照2012年《国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》的诊断标准[6]，严重脓毒症即为脓毒症所致的组织低灌注或器官功能障碍（因感染所致以下任意一项）：①脓毒症所致低血压；②乳酸水平超过实验室检测正常水平上限；③即使给予足够的液体复苏，尿量仍然<0.5 ml/（kg·h）至少2 h；④非肺炎所致的急性肺损伤且PaO2/FiO2<250；⑤肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2<200；⑥血肌酐水平>2.0 mg/ml；⑦胆红素>2 mg/ml；⑧血小板计数<100 000/μl；⑨凝血障碍（国际标准化比值>1.5）。

1.3 治疗方法

两组均给予相同的液体复苏、控制血糖、升压等积极对症治疗及营养支持，根据病情及时给予广谱抗菌药物抗感染，并在给药前留取血或病灶处标本送检培养。对于肾功能正常的患者，给予美罗培南0.5～2.0 g，1次/8 h；或比阿培南0.3 g，1次/（6～8）h；或亚胺培南0.5～1.0 g，1次/（6～8）h。当肌酐清除率<50 ml/min或行CRRT时，给药频次调整为1次/12 h，肌酐清除率<10 ml/min或血液透析时，调整为1次/d。EI组每次给药时将药物用0.9%氯化钠溶液50 ml溶解稀释后使用微泵输注3 h，TI组按照常规使用输液瓶输注0.5 h。

1.4 观察指标

①短期指标：用药前与用药后72 h的C反应蛋白变化值（ΔCRP）；②长期指标：用药后14 d死亡率；碳青霉烯类抗菌药物的使用天数；用药后ICU住院时间。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

EI组用药后72 h的CRP下降值显著高于TI组，抗菌药物使用天数顯著短于TI组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组用药14 d后的死亡率及ICU平均住院时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3 讨论

本研究属于回顾性分析，为避免研究偏倚，故选择的观察指标均为客观性指标。CRP是一种在感染和其他不同炎症过程中由肝脏合成的急性期蛋白，在免疫反应中起重要作用。当其浓度开始>40～100 mg/L时，可预测存在严重感染或脓毒症。CRP与脓毒症的严重程度有一定相关性，ROC曲线图显示，CRP诊断严重脓毒症和脓毒性休克的敏感度为78.6%，特异性为55.2%[7]。专家共识指出，CRP和降钙素原（PCT）的动态检测均有助于指导抗生素治疗[8]。有研究[9-10]显示，血清PCT和CRP的动态变化均可作为评价脓毒症患者治疗效果以及预后的可靠指标，PCT的敏感性和特异性略高于CRP。也有文献指出，PCT的特异性和诊断准确性高于CRP，但其灵敏度低于CRP[11]。指南推荐早期及连续测定PCT来指导脓毒症的诊断及抗菌治疗[12]，但是本院从2014年才开始检测PCT，因此本研究选择了CRP的变化值作为评估抗感染效果的短期指标。

本研究结果显示，延长输注组用药72 h后的CRP下降幅度远大于传统输注组，差异有统计学意义，提示延长碳青霉烯类药物的输注时间可以增强抗感染效果；两组的死亡率比较，差异无统计学意义，这可能与重症患者病情复杂，死亡率影响因素较多有关，也可能与本研究纳入的严重脓毒症患者大部分是肺部感染引起有关。有文献对延长输注哌拉西林他唑巴坦治疗脓毒症与传统输注进行比较，结果显示，两组死亡率的差异与感染源有关[13]。对于感染源为尿路及腹腔内感染引起的脓毒症，延长输注组的死亡率显著降低（P<0.05），而对于肺部感染引起的脓毒症则未表现这方面的优势，考虑是由于药物分布及组织渗透性等原因所致。Eiki等[14]对3 h及0.5 h输注比阿培南的药效学进行研究，结果显示，对于MIC为0.25～4.00 μg/ml的病原菌，3 h输注比阿培南在血浆中的T>MIC显著高于0.5 h输注（P<0.05），而在支气管上皮衬液中的T>MIC也远高于0.5 h输注，并且3 h输注时支气管上皮衬液中的比阿培南Cmax及AUC均显著高于0.5 h组，其支气管-上皮衬液-血管的透过率分别为62%及13%，差异有统计学意义。出现临床与理论及实验室结果不一致的原因可能是重症肺炎患者感染病原菌的耐药程度高，并且大多需要上呼吸机，易继发呼吸机相关性肺炎，病原菌易迁延耐药，导致治疗失败，提示肺源性严重脓毒症需要更大的药物剂量延长输注，并及时评估疗效及不良反应、加强监测病原菌的变迁及药敏结果，根据监测结果及时调整用药[15]。

在脓毒症治疗过程中，应根据患者的临床反应决定抗菌药物的使用天数，并根据患者的病情及病原学依据降阶梯治疗。本研究结果显示，延长输注组的碳青霉烯类药物使用天数显著短于传统输注组，表明新的给药方式具有更好的治疗效果及显著的经济学优势；两组的ICU住院时间比较，差异无统计学意义，考虑这项指标不仅取决于患者病情等客观因素，在很大程度上也受患者经济状况和家属意愿等的影响。

考虑到临床实际情况及研究结果的可普及性，本研究纳入了不排除脓毒症的经验性抗感染治疗患者。由于病原菌检出量较少，并且考虑到部分标本检出病原菌的不可靠性，因此本研究未进行病原菌疗效的比较。此外，由于所研究的药物包括了几种碳青霉烯类药物，因此未进行药品费用的统计分析，这是本研究的不足之处。

综上所述，优化碳青霉烯类给药方式、延长每次输注时间对严重脓毒症患者的预后优于传统给药模式，并且在短期抗感染疗效及经济效益上具有显著优势，这与目前的相关研究结果一致[4]，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2015-12-30 本文编辑：祁海文）