三种剂量低分子肝素联合甲强龙对难治性肾病综合征患者高凝状态及肾功能的影响

郭夏飞，沈军，李妍

(余杭区第一人民医院 肾内科，浙江 杭州 311100)

三种剂量低分子肝素联合甲强龙对难治性肾病综合征患者高凝状态及肾功能的影响

郭夏飞Δ，沈军，李妍

(余杭区第一人民医院 肾内科，浙江 杭州 311100)

目的 探讨3种剂量低分子肝素联合甲强龙对难治性肾病综合征患者高凝状态及肾功能的影响。方法 将140例难治性肾病综合征患者分为4组，每组35例。对照组采用甲强龙治疗，小、中、大剂量组在对照组治疗基础上，分别给予低分子肝素隔天1次、每天1次、每天2次治疗，每次剂量3075 AxaIU。对比4组治疗前后肾功能及高凝状态改善情况。观察治疗过程中不良反应发生情况。结果 大、中、小剂量组缓解率高于对照组，大剂量组与对照组的缓解率对比差异有统计学意义(χ2=4.375，P<0.05)；其余3组缓解率对比差异无统计学意义；4组治疗后24 h尿蛋白、白蛋白(ALB)显著升高，尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)显著降低(P<0.05)；大、中、小剂量组24 h尿蛋白、ALB、BUN、SCr的改善程度显著优于对照组(P<0.05)；大剂量组24 h尿蛋白、ALB、BUN、SCr改善程度显著优于中、小剂量组(P<0.05)；大、中、小剂量组治疗后活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)显著升高，纤维蛋白原(FIB)显著降低(P<0.05)；大、中、小剂量组FIB、APTT、PT的改善程度显著优于对照组治疗后(P<0.05)；大剂量组FIB、APTT、PT改善程度显著优于中、小剂量组(P<0.05)。结论 低分子肝素联合甲强龙能显著改善难治性肾病综合征患者高凝状态及肾功能，其中大剂量的低分子肝素效果最佳，且未发生明显不良反应。

低分子肝素；甲强龙；难治性肾病综合征；高凝状态；肾功能

难治性肾病综合征是指经足量强的松治疗3个月无效，或治疗能缓解但一年内复发3次以上的肾病综合征。若久治不愈可能会发展为慢性肾功能衰竭，严重影响患者生存质量，甚至危及生命[1]。许多研究结果表明，由于难治性肾病综合征患者通常伴有血栓、高凝状态，采用激素治疗虽能缓解患者的临床症状，同时也会增加血栓的风险[2-3]。因此临床建议难治性肾病综合征应联合抗凝治疗。低分子肝素是一种高抗凝、高生物利用度的抗凝药物，其改善肾病综合征的高凝状态已得到了广泛的认可，但其临床应用的剂量及疗效尚存在不同观点[4]。故本研究探讨三种剂量的低分子肝素对难治性肾病综合征的影响，为临床提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月～2015年10月余杭区第一人民医院肾内科收治的难治性肾病综合征患者140例患者，全部患者符合《肾脏病学》中难治性肾病综合征的诊断标准[5]。按照随机数字表法分为4组，每组35例。大剂量组男21例，女14例，年龄31～75岁，平均(52.35±9.16)岁，病程4～12个月，平均(8.65±1.18)个月。中剂量组男20例，女15例，年龄30～74岁，平均(52.41±9.07)岁，病程3～13个月，平均(8.72±1.21)个月。小剂量组男23例，女12例，年龄32～78岁，平均(52.65±9.29)岁，病程3～14个月，平均(8.71±1.09)个月。对照组男25例，女10例，年龄33～76岁，平均(52.62±9.25)岁，病程3～15个月，平均(8.69±1.25)个月。4组男女比、年龄、病程对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。全部患者知情同意，本研究所有措施均经本院伦理委员会批准同意。

入选标准：①高度水肿者；②无意识障碍者；③患者自愿签订知情同意书；④纤维蛋白原(FIB)>4 g/L，部分凝血活酶时间(APTT)降低>10s，凝血酶原时间(PT)降低>3s。

排除标准：①出血疾病者；②心、肝、肺、造血功能、神经功能严重功能不全者；③依从性差；④出现严重过敏反应及出血症；⑤继发性肾病综合征。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：全部患者均给予相同的对症治疗，包括降压、消肿、纠正水电解质失衡、抗感染等。对照组：给予甲强龙治疗，将40 mg溶于100 mL的0.9%NaCl中充分稀释后静脉滴注，每天1次，连续治疗8周。小、中、大剂量组：在对照组治疗基础上，给予静脉滴注低分子肝素(意大利阿尔法韦士曼制药公司，批准文号：H20090246，规格：3075AxaIU/0.3 mL)，每次3075AxaIU，小剂量组隔天1次，中剂量组每天1次，大剂量组每天2次。连续治疗8周。

1.2.2 疗效标准：参照《肾脏病学》中相关疗效标准[5]：①完全缓解，临床主要症状均消失，肾功能指标恢复正常，尿蛋白检查转阴，水肿全部消失；②部分缓解，临床主要症状明显改善，肾功能指标基本恢复正常，24h尿蛋白含量较治疗前降低>50%；③无效，上述标准均未达到，肾脏病情加重。缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

1.2.3 观察指标：观察患者治疗前后临床症状变化情况，于治疗前后，进行肝肾功能、血象检查，记录肾功能指标，包括24h尿蛋白、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)变化情况；记录治疗前后血凝指标，包括FIB、APTT、PT变化情况。

2 结果

2.1 4组缓解率对比 大剂量组缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.375，P<0.05)；其余3组缓解率对比差异无统计学意义。见表1。

表1 4组缓解率比较[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 4组肾功能指标变化 4组治疗前24h尿蛋白、ALB、BUN、SCr对比差异无统计学意义；4组治疗后24h尿蛋白、ALB显著升高，BUN、SCr显著降低(P<0.05)；大、中、小剂量组24h尿蛋白、ALB、BUN、SCr的改善程度显著优于对照组(P<0.05)；大剂量组24h尿蛋白、ALB、BUN、SCr改善程度显著优于中、小剂量组(P<0.05)。见表2。

表2 4组24 h尿蛋白、ALB、BUN、SCr变化

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment；△P<0.05，与小剂量组治疗后比较，compared with small dose group post-treatment；▲P<0.05，与中剂量组治疗后比较，compared with medium dose group post-treatment

2.3 4组血凝指标变化 4组治疗前FIB、APTT、PT对比差异无统计学意义；大、中、小剂量组治疗后APTT、PT显著升高，FIB显著降低(P<0.05)；大、中、小剂量组FIB、APTT、PT的改善程度显著优于对照组(P<0.05)；大剂量组FIB、APTT、PT改善程度显著优于中、小剂量组(P<0.05)。见表3。

表3 4组FIB、APTT、PT变化对比

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment；△P<0.05，与小剂量组治疗后比较，compared with small dose group post-treatment；▲P<0.05，与中剂量组治疗后比较，compared with medium dose group post-treatment

2.4 4组不良反应发生情况 治疗过程中，4组患者均无血栓、注射部位硬节等不良反应发生，治疗均安全有效。

3 讨论

肾病综合征的主要临床表现为高度水肿、高脂血症，同时伴有肾微循环障碍、低蛋白血症、高凝状态、血栓等。糖皮质激素是治疗肾病综合征的主要手段之一，能显著降低患者尿蛋白水平，缓解肾功能恶化进程[6]。口服足量的激素能有效降低肾病综合征的发病率，但由于患者伴有低蛋白血症，出现重度水肿、腹水、胃水肿等症状，口服药物大部分与血浆蛋白结合，仅少部分游离状态的激素发挥疗效[7]。口服药物通常吸收较差、耐受性低、起效慢，药物的生物利用度极低。本研究采用的甲强龙是一种水溶性物质，与受体亲和力是强的松的23倍，采用静脉滴注起效快，耐受性好[8]。甲强龙进入机体后被水解成游离态，与白蛋白仅发生可解离的结合，不影响药物疗效[9]。难治性肾病综合征伴有的高凝状态是影响激素疗效的因素之一，其作用机制为：①肝脏代偿机制会产生大量凝血因子，并随着尿液排除，导致凝血-抗凝系统严重失衡，出现高凝状态。②随着蛋白大量流失，血浆的渗透压逐步升高，浓缩程度进一步加重。③糖皮质激素能增加血脂粘稠度，增加血栓的风险，加重肾小球微循环障碍，严重可导致肾功能衰竭[10]。因此在难治性肾病综合征治疗时，应对患者高凝状态进行抗凝治疗，有助于提高激素对该症的疗效。

低分子肝素是由普通肝素酶切后形成的分子量小的物质。低分子肝素具有抗凝、促纤溶、抗血栓的作用，同时生物利用度高，能显著改善肾病综合征的高凝状态，其药理作用包括：①显著减轻肾小球高凝状态，延缓肾功能恶化。②显著降低血清蛋白含量，防止其与糖皮质激素结合影响疗效。③富含的负电荷能改变肾脏电场力，阻止尿蛋白丢失，促使基底膜恢复。④适度增加排尿量，减轻血栓风险。⑤减轻肾脏炎症反应，抑制系膜细胞增殖。⑥增强血小板活性，降低出血及血栓的发生[11-12]。药物动力研究结果显示，低分子肝素能显著改善肾小球血流动力学水平，明显缓解高凝状态，有助于保护基底膜，降低大量蛋白的流失[13]。

本研究结果显示，大剂量组与对照组缓解率对比具有统计学意义(P<0.05)。结果表明，抗凝治疗有助于提高糖皮质激素对难治性肾病综合征的治疗效果，其中以大剂量低分子肝素的作用效果作为突出。本研究结果发现，对照组治疗后肾功能指标得到显著改善(P<0.05)，但血凝指标未发生明显改变。结果提示，甲强龙能有效改善难治性肾病综合征的临床症状，促进肾功能恢复，但对肾小球的高凝状态无明显改善。本研究结果发现，小、中、大剂量组治疗后肾功能指标及血凝指标较治疗前，均得到了显著改善(P<0.05)，且改善程度均显著优于对照组治疗后(P<0.05)，结果表明，低分子肝素可显著降低尿蛋白浓度，提高血液蛋白浓度，促使肾功能恢复，同时发挥高效的抗凝作用，显著改善肾小球局部微循环，其与甲强龙发挥了良好的协同作用，使治疗效果显著提高[14]。本研究还发现，大剂量组治疗后肾功能指标、血凝指标的改善程度均显著优于中、小剂量组。结果提示，大剂量低分子肝素的抗凝作用显著优于中、小剂量(P<0.05)。

综上所述，不同剂量的低分子肝素能显著改善难治性肾病综合征患者的高凝状态，提高肾功能，与甲强龙具有协同作用，尤其是大剂量的低分子肝素治疗效果更佳。

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(编校：王俨俨)

Effect of three kinds of low molecular weight heparin combined with methylprednisolone on the high coagulation state and renal function in refractory nephrotic syndrome

GUO Xia-feiΔ, SHEN Fei, LI Yan

(Department of Nephrology, First People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China)

ObjectiveTo investigate the effect of three kinds of low molecular weight heparin combined with methylprednisolone on the high coagulation state and renal function in patients with refractory nephrotic syndrome.Methods140 cases of refractory nephrotic syndrome were divided into four groups, 35 cases in each group.The control group were treated with methylprednisolone.Small, medium, and large dose group in the control group on the basis of the treatment, were given low molecular weight heparin on once every other day, once daily, twice daily treatment, 3075 AxaIU per times.The improvement of renal function and high coagulation state were compared between the four groups before and after treatment.In the course of treatment, the occurrence of adverse reactions was recorded.ResultsRemission rate in large, medium and small dose group remission rate was higher than the control group(χ2=4.375，P<0.05); there was no significant difference in remission rate of three different dose groups.The 24h urine protein and ALB of the four groups after treatment were significantly increased, BUN and SCr were significantly lower(P<0.05).The 24h urine protein, ALB, BUN, SCr of improvement of large, medium and small dose group were significantly better than the control group(P<0.05).The 24 h urine protein, ALB, BUN, SCr in large dose group improved significantly better than those in small dose group(P<0.05).The APTT, PT in large, medium and small dose groups after treatment increased significantly, FIB decreased significantly(P<0.05).The improvement of FIB, APTT, PT in large, medium and small dose group were significantly better than the control group after treatment(P<0.05).The FIB, APTT, PT in large dose group improved significantly better than those in medium and small dose group(P<0.05).ConclusionThe low molecular weight heparin combined with methylprednisolone can significantly improve hypercoagulable state and renal function in the patients with refractory nephrotic syndrome, and the large dose of low molecular weight heparin effect is the best, and no significant adverse reactions occurred.

low molecular weight heparin; methylprednisolone; refractory nephrotic syndrome; hypercoagulable state; renal function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.035

郭夏飞，通信作者，女，本科，住院医师,研究方向：肾内科，E-mail：guoxf0426@163.com。

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