一种高效合成烟酸的新方法

马冬梅，王 欣，周明东

（辽宁石油化工大学 化学与材料科学学院，辽宁 抚顺 113001）



一种高效合成烟酸的新方法

马冬梅，王 欣，周明东

（辽宁石油化工大学 化学与材料科学学院，辽宁 抚顺 113001）

摘 要：报道了一种可用来高效合成烟酸的新方法。该方法直接利用空气中的氧气作为氧化剂，以较高的反应效率一步将3-甲基吡啶氧化为烟酸，收率达到85%。与传统的多步合成法相比较，该方法具有反应步骤少、整体产率高、产生废弃物更少等优势，同时大大降低了生产成本。

关 键 词：烟酸；3-甲基吡啶；氧化；合成

烟酸（Nicotinic acid），别名吡啶-3-甲酸，耐热，能升华，是一种重要的水溶性B族维生素，也称维生素B3或维生素PP［1］。它具有非常重要的生理活性［2］，是人体不可或缺的营养成分。主要存在于肝、肾、肌肉等组织里面，不仅能够参与生命体的氧化还原反应，如：糖类的无氧分解、体内脂质代谢及组织呼吸的氧化等过程中，该化合物在药理上还具有调脂作用，对冠心病等心脑血管疾病、糖尿病以及血脂异常等疾病具有防治和治疗作用。因此，烟酸作为重要中间体被广泛应用于医药领域［3-5］，如：烟酸肌醇酯、尼可刹、烟酰胺及异烟肼等药剂的生产。此外，烟酸在食品和饲料添加剂、染料工业、日用化学品等领域也有着非常广泛的应用［6］。因此，烟酸的高效合成一直以来都是化学工业领域非常重要的课题。

我国的烟酸生产工艺起步于20世纪70年代。在目前的工业生产中，该化合物主要通过对3-甲基吡啶的氧化制备。主要方法分为液相氧化法和气相氧化法。其中液相氧化法［7］普遍存在的缺点为：在反应过程中除需加入大量的添加剂，还会产生较多的NOx、无机废物等副产物，且纯化时需要消耗大量能源，大规模成产时不能兼顾低成本、环境友好等要素。气相氧化法［8，9］大多以钒的氧化物为触媒，对原料的纯度要求极高且用量较大。另外，用水量大致使纯化时消耗大量资源，增加生产成本。同时反应温度高且不好控制，容易产生有毒气体污染环境，且气相氧化法普遍存在选择性低及转化率不理想等问题。其它的生产方法也各有弊端，如化学试剂氧化法［10］会生成大量的废弃液，污染环境；电氧化法［11］不需要添加剂，可减少环境污染，在常温下即可进行，但目前该方法还只停留在实验室阶段，大规模生产还存在一定技术困难。综上所述，发展更加高效、环保的合成烟酸的新方法具有重要意义。

1 实验部分

1.1 实验方法

将1 mmol 3-甲基吡啶（以下简称1），3 mmol叔丁醇钾，3 mmol 18-冠-6以及2 mL乙二醇二甲醚加入一支洁净的反应管中，在1 atm的氧气氛下回流反应24 h。反应通过薄层色谱监测，反应结束后，通过硅胶色谱柱分离纯化并计算分离产率。

1.2 实验原理

在乙二醇二甲醚溶剂中回流的反应条件下，叔丁醇钾与18-冠-6配位后能够夺取1甲基上的一个氢从而生成自由基中间体并在氧气的氧化下经过多步转化最终生成烟酸（以下简称2）。本实验的反应方程式如下：

2 结果与讨论

2.1 溶剂的影响

在1 atm的氧气氛下，令1 mmol 1，10 mmol 18-冠-6和10 mmol 叔丁醇钾在2 mL溶剂中回流反应24 h。分别考察了四氢呋喃、二恶烷、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺以及乙二醇二甲醚对该反应产率的影响（结果见表1）。反应结束后，通过硅胶色谱柱分。

表1 溶剂对产率的影响Table 1 The product yields with different solvents

由表1可知，该反应在除乙二醇二甲醚以外的其它溶剂中并不能顺利进行，产率均为0，无法获得目标产物。只有在乙二醇二甲醚中，该氧化反应才可以顺利进行，且其分离产率可以达到85%。因此，选择乙二醇二甲醚作为该反应的标准溶剂

2.2 添加剂的影响

在1 atm的氧气氛下，令1 mmol 1与一定量的18-冠-6及叔丁醇钾在2 mL乙二醇二甲醚中回流反应24 h。分别考察叔丁醇钾及18-冠-6的用量对该反应产率的影响（结果见表2）。

表2 叔丁醇钾及18-冠-6用量对产率的影响Table 2 The product yields with different dosage of t-BuOK and 18-crown-6

由表2可知，当采用10个当量的18-冠-6，叔丁醇钾的用量在10-3个当量范围内改变时，该反应的产率没有明显变化。而当叔丁醇钾的用量进一步降低时，反应的产率会急剧下降。因此，选取3个当量的叔丁醇钾作为该反应的标准条件。在后续实验中，采用3个当量的叔丁醇钾，而改变18-冠-6的用量进行实验。结果表明，当18-冠-6的用量在10-3个当量范围内改变时，该反应的产率没有明显变化。而当18-冠-6的用量进一步降低时，反应的产率会急剧下降。因此，选取3个当量的18-冠-6作为该反应的标准条件。

2.3 碱的影响

在1 atm的氧气氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6和3 mmol 叔丁醇钾在2 mL乙二醇二甲醚中回流反应24 h。分别考察以叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠以及叔戊醇钾作为碱时对反应的影响（结果见表3）。

表3 碱的种类对反应产率的影响Table 3 The product yields with different alkali此

由表3可知，采用不同种类的碱对该反应的产率有很大影响。当以甲醇钠作为碱的时候，目标反应无法进行，没有观测到任何目标产物生成。当采用叔丁醇钠作为碱的时候，反应虽然可以进行，但产率很低，只有22%。当采用叔戊醇钾作为碱的时候，反应的产率为65%。而当采用叔丁醇钾为碱的时候，反应的产率最高，为80%。因此，选择叔丁醇钾作为标准反应条件。

经过对反应条件的筛选，最终确定的最佳反应条件为：在1 atm的氧气氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6和3 mmol 叔丁醇钾在2 mL乙二醇二甲醚中回流反应24 h。

2.4 反应机理分析

图1 可能的反应机理Fig.1 Possible reaction mechanism

结合实验结果，参考相关文献报道，推测可能的反应机理如下：如图1所示，18-冠-6与叔丁醇钾配位后能够攫取1甲基上的一个氢生成中间体自由基（以下简称3），3可以被氧气氧化并重排生成中间体醛（以下简称4）［12］。4很容易再次被攫取醛基上的一个氢而生成中间体自由基（以下简称5），5在氧气的氧化下经过重排最终生成烟酸2［13］。

3 目标产物结构的表征

在优化所得的最佳反应条件下进行反应，通过柱层析分离纯化得到烟酸产品，并利用核磁共振谱（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，NMR）、红外光谱 （Infrared Spectroscopy， IR）、高分辨质谱（High-Resolution Mass Spectrum，HRMS）对产品进行表征。

3.1 核磁共振氢谱

在产品的核磁共振氢谱（图2）中，在δ为7.57处有一个dd峰，积分为1.14，归属于吡啶环上5号位的一个H；在δ为8.29处有一个dt峰，积分为1.10，归属于吡啶环上4号位的一个H；在δ为8.81处有一个dd峰，积分为1.00，归属于吡啶环上6号位的一个H；在δ为9.10处有一个d峰，积分为0.97，归属于吡啶环上2号位的一个H；在δ为13.46处有一个s峰，积分为1.01，归属于羧基上一个H。以上结果与烟酸结构相符。

图2 产品的核磁共振氢谱Fig.2 The1H NMR of the products

3.2 核磁共振碳谱

在产品的核磁共振碳谱（图3）中，δ为123.8处的峰，归属于吡啶环上5号位的一个C； 在δ为126.5处的峰，归属于吡啶环上3号位的一个C；在δ为137.0处的峰，归属于吡啶环上4号位的一个C；在δ为150.3处的峰，归属于吡啶环上2号位的一个C；在δ为153.3处的峰，归属于吡啶环上6号位的一个C；在δ为166.3处的峰，归属于羧基上的一个C。以上结果与烟酸结构相符。

图3 产品的核磁共振碳谱Fig.3 The13C NMR of the products

3.3 红外光谱

在产品的红外光谱（图4）中，2 445 cm-1是羧基的伸缩振动，1 704 cm-1处的峰是羰基的伸缩振动，1 323 cm-1、1 299cm-1、1 183 cm-1、1 034 cm-1等峰为吡啶环上的C-H的伸缩振动。以上结果与烟酸结构相符。

图4 产品的红外光谱Fig.4 The IR results of the products

3.4 高分辨质谱

在产品的高分辨质谱（图5）中， m/z为123.0262处的峰值为产品的相对分子质量， m/z为122.0234处的峰值是产品分子脱除一个H-所得的离子的相对分子质量。两个实测值与烟酸分子的理论计算值相符。

图5 产品的高分辨质谱Fig.5 The HRMS results of the products

4 结 论

本文以前人工作为基础，提出了一种高效合成烟酸的新方法：在1 atm的氧气氛下，令1 mmol 1，3 mmol 18-冠-6及3 mmol 叔丁醇钾在2 mL乙二醇二甲醚中回流反应24 h，可以以80%的分离产率高效生成烟酸。该方法步骤少、污染小、成本低、效率高，在烟酸大规模工业生产中具有较好的应用前景。

参考文献：

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A Novel and Efficient Method for Synthesis of Niacint

MA Dong-mei， WANG Xin， ZHOU Ming-dong
（College of Chemistry and Material Science， Liaoning Shihua University， Fushun Liaoning 113001， China）

Abstract:A novel and efficient method for synthesis of niacin was reported. 3-Methylpyridine can be directly oxidized into niacin under aerobic conditions by the method； the yield can reach to 85%. Compared to the traditional multistep methods， this new method possesses the merits of only one step， high yield， less waste and much lowered overall cost.

Key words:Niacin； 3-methylpyridine； Oxidation； Synthesis

中图分类号：TQ 028

文献标识码：A

文章编号：1671-0460（2016）02-0238-03

基金项目：辽宁省自然科学基金，项目号：201102116。

收稿日期：2015-10-22

作者简介：马冬梅（1990-），女，辽宁铁岭人，硕士研究生，理学硕士。E-mail：mdm1990msh@163.com。

通讯作者：周明东（1980-），女，教授，博士，研究方向：有机化学。E-mail：mingdong.zhou@hotmail.com。