中兽药芪蓝颗粒成型工艺的研究

严鑫，石 湉，陈哲杰，傅超美



中兽药芪蓝颗粒成型工艺的研究

严鑫1，石 湉2，陈哲杰1，傅超美1

［摘要］目的：优化中兽药芪蓝颗粒剂的成型工艺条件。方法：采用星点设计-效应面法优化制粒工艺条件。结果：最佳制粒工艺条件为：辅料可溶性淀粉与糊精比例为8:1混合，浸膏粉与辅料比例为1:1.6混合，以70%乙醇为润湿剂制软材，成品颗粒的流动性好，临界相对湿度为69%。结论：优化的芪蓝颗粒制粒工艺条件合理、可行。

［关键词］芪蓝颗粒；成型工艺；星点设计-效应面法

［作者单位］1. 成都中医药大学，四川 成都 611137；2.成都市动物疫病预防控制中心，四川 成都 610041

Tel:18244294523 Email:112165794@qq. com

Email:chaomeifu@126.com

中兽药芪蓝颗粒是由著名的中兽医师根据长期实践经验拟定的处方，由黄芪、板蓝根两味中药组成，具有清热、解毒等功效。前期研究表明，该处方用于猪繁殖与呼吸综合症的治疗有很好的效果［1-3］。为更好的应用于临床，保证该产品的质量，本研究在提取、浓缩、干燥工艺条件确定的基础上，对成型工艺进行优化，进一步研制成颗粒剂。

1　仪器与材料

美国双杰电子天平JJ600Y（江苏省常熟市双杰测试仪器厂）；BP121S电子分析天平（万分之一，德国Sartorius公司）；高速多功能粉碎机（上海冰都电器有限公司）；电子恒温水浴锅DZKW-4（北京中兴伟大业仪器有限公司）；202-2型干燥箱（上海市实验仪器总厂）；YK摇摆式颗粒机（成都佳创机械设备有限公司）。

芪蓝颗粒浸膏粉（成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室自制，批号20150927）。糊精（批号:20150916）、可溶性淀粉（批号:20150918）、微晶纤维素（批号: 20150920）（均药用级），95%乙醇（批号:2015101601）（分析纯）均购于成都市科龙化工试剂厂。

2　实验方法与结果

2.1 辅料种类的初步筛选

中兽药芪蓝颗粒的成型工艺的研究，以吸湿率为指标，考察辅料对本方浸膏粉吸湿性能的影响，初步筛选辅料种类［4］。将浸膏粉置于装有P2O5的干燥器内48 h，脱湿平衡后，取浸膏粉分别与糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素按1:2混匀，混合。将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器置于25 ℃恒温培养箱中恒温48 h，使其内部相对湿度为75 %。在已干燥至恒定质量的称量瓶底部加入厚约2 mm的芪蓝样品颗粒，开盖置于P2O5干燥器中48 h以上脱湿平衡，精密称定。将烘干至恒定质量的芪蓝样品颗粒放入干燥器内（打开称量瓶盖）25 ℃保存，于2、4、8、12、24、36、48 h定时精密称定，平行做3份，并计算吸湿百分率，取均值，绘制吸湿曲线，并对其进行二项式回归分析。结果见表1、图1。

图1 单一辅料与浸膏粉配比的吸湿率曲线

表1 单一辅料吸湿数据回归分析结果（T=25℃，RH=75%，n=3）

从图1可知，各处方的吸湿曲线形状基本一致，对其进行二项式回归方程拟合。由表可知各回归方程的r值均较理想，拟合较好。以平衡吸湿量为考察指标，从表可以看出各辅料的抗吸湿能力是：微晶纤维素＞糊精＞可溶性淀粉。试验研究中发现，糊精、可溶性淀粉吸湿后仍具有较好成型性；微晶纤维素虽吸湿性优于糊精、可溶性淀粉，而成型性相对较差。考虑到生产成本及辅料的来源等因素，综合结果选择糊精、可溶性淀粉。

2.2 星点设计-效应面法优化

2.2.1 因素水平的确定 根据“2.1”项下考察结果，以混合辅料配比、浸膏粉与辅料配比、乙醇浓度为影响因素，以颗粒堆密度、吸湿率、休止角为考察指标，进行3因素5水平的星点设计。因素水平见表2。

表2 因素与水平

2.2.2 制粒方法 取不同比例的芪蓝浸膏粉和辅料过80目筛混匀，以乙醇为润湿剂制成软材，制粒，60 ℃烘干，整粒，即得。

2.2.3 休止角的测定 依照固定漏斗法，将漏洞固定于水平放置的绘图纸上方一定距离，漏斗口距绘图纸的高度为H，cm，将颗粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触到漏斗口的下口为止，再测出圆锥体底的直径d，cm，即可求出休止角（Φ）。Φ=Arctan（2H/d）。

2.2.4 吸湿率的测定 精密称量样品适量，置于25 ℃的环境中，盛有氯化钠饱和水溶液的恒定湿度（RH）为75 %的干燥器中，定时称重，计算吸湿百分率，将72 h后的吸湿率作为评价指标。吸湿百分率（%）=（颗粒吸湿后重量-颗粒吸湿前重量）/颗粒吸湿前重量×100%。

2.2.5 堆密度的测定 精密称量样品约3 g，以固定高度落下数次（每次保证试验条件一致），装入10 mL量筒中，松紧适宜，以质量及容积计算出堆密度，试验结果见表3。

表3 星点设计及结果（n=3）

注：15-20次为重复试验，用平均值标示。采用Hassan公式将结果归一化，对于指标越小越好者归一值dmin=（Ymax-Yi）/（Ymax-Ymin）；对于指标值越大越好者归一值为dmax=（Yi-Ymin）/（Ymax-Ymin）；总体归一值为OD=（d1×d2×d3）1/k（k为指标数）。

图2 混合辅料配比与浸膏粉与辅料配比对OD影响的三维图

图3 混合辅料配比、乙醇浓度对OD影响的三维图

图4浸膏粉与辅料配比、乙醇浓度对OD影响的三维图

2.3 模型拟合

采用Design Expert 7.0 统计软件，以混合辅料配比、浸膏粉与辅料配比、乙醇浓度三者的总体归一值为指标对各因素进行多元线性回归和二项式方程拟合。

拟合所得多元线性回归方程：Y（OD）=1.1817+0.0116 ×A-0.0484×B-8.9128×10-3×C（r=0.1463，P=0.4563）；拟合所得二项式方程：Y（OD）=-4.0077-0.0684×A+2.9179 ×B+0.0846×C+0.1218×A×B-1.4892×10-3×A×C-0.0167× B×C+5.3136×10-3×A2-0.868×B2-4.2989×10-4×C2（r= 0.8634，P＜0.01）。采用相关系数对两种拟合方式进行比较可知，采用二项式方程拟合较好，可信较大，对结果的模拟优化效果较好。

2.4 工艺优化与估测

因变量曲面是三维图，只能表达两个自变量的函数，因此固定三个自变量之一为中值，以拟合的目标函数为数学模型，应用Design Expert 7.0统计软件绘制因变量三维图。见图2-图4。

基于建立的数学模型，对工艺参数进行最优化模拟预测，故本试验得到的最佳工艺参数为：混合辅料可溶性淀粉糊精比为8:1，浸膏粉与辅料配比1:1.6，乙醇浓度70%。

2.5 验证试验

对以上所得工艺进行验证，结果见表4。

表4 验证试验（n=3）

试验结果表明预测值与实际值基本一致，说明该拟合方程可以很好的预测试验结果，且工艺稳定可靠，重复性好。

2.6 成品理化性质考察

参照“2.2.3”、“2.2.4”、“2.2.5”项对成品的休止角、吸湿率、堆密度进行测定，结果见表5。

2.7 临界相对湿度的测定

参考“2.1”项中测定吸湿率的方法，进行如下操作：取同一批颗粒5份，每份约1 g，置称量瓶中，精密称定，打开称量瓶盖，分别放入不同的相对湿度环境中（见表6），于25 ℃条件下放置168 h，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算吸湿曲线，以RH为横坐标，吸湿量为纵坐标，绘制吸湿曲线，结果显示临界相对湿度为69 ℃，见图5。故在生产、分装、贮存过程中，环境的RH应控制在69 ℃以下，以降低颗粒从环境中对水分的吸湿程度，避免水分进入颗粒而影响主要成分的含量及稳定性［5］。

表6 浸膏粉与颗粒各临界相对湿度下的吸湿率

图5 芪蓝颗粒临界相对湿度

2.8 制剂处方

黄芪300 g；板蓝根125.00 g；可溶性淀粉500 g；糊精80 g

制成1000 g

2.9 制法

取黄芪、板蓝根加8倍量水浸泡30 min，提取3次，每次2 h，合并3次水煎液，浓缩至稠膏，真空干燥，粉碎，得浸膏粉。加入可溶性淀粉与糊精混合，以乙醇为润湿剂制成软材，过筛制粒，60 ℃烘干，整粒，即得。

3　讨论

研究发现处方提取物吸湿性较强，吸湿后提取物干粉因受潮流动性变差，黏度增强，导致制粒困难。因此辅料选择关键在于降低其黏性与吸湿性。在基于成本低廉和辅料来源广阔的考虑下，最终选择可溶性淀粉与糊精配比作为混合辅料进行考察。为更好的同时兼顾休止角、吸湿性、堆密度3个考察指标，采用Hassan法对各个指标数值进行数学转换求得“归一值”，再求得其几何平均值得到总评“归一值”进行响应面分析，以得到最佳制备工艺。

近年来，星点设计-效应面法在制剂成型工艺的优化方面应用广泛［6-8］，适宜于非线性模型拟合，精密度高，预测性好。本实验以多个评价指标进行成型工艺筛选，能较为全面地反应工艺参数对颗粒成型的影响。基于建立的数据模型，优化出的最佳工艺参数下，通过验证试验得出的偏差值为0.01%以下，结果表明采用星点设计-效应面法，优化出的中兽药芪蓝颗粒的成型工艺，方法简便，结果稳定，且预测性较好。可为芪蓝颗粒制粒工艺条件的确定及生产环境的控制提供科学的实验依据。

［参考文献］

［1］隋昀原，沈国顺.黄芪多糖对猪免疫功能影响的研究进展 ［J］.中国畜牧兽医，2012，39（10）:223-225.

［2］胡梅，崔保安，张红英，等. 板蓝根、黄芪等中药活性提取物对猪繁殖与呼吸综合征病毒体外作用的研究 ［J］. 中兽医医药杂志，2006，25（6）:14-17.

［3］王学斌，魏战勇，崔保安，等. 板蓝根、黄芪对猪繁殖与呼吸综合征病毒的体外抑制作用 ［J］.畜牧与兽医，2006，38（4）:11-14.

［4］张建伟，刘力，徐德生. 复方鹿角颗粒的成型工艺优选 ［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19（9）:15-17.

［5］桂双英，李宛蓉，黄依鸣，等. 培元颗粒的处方与制备工艺考察［J］. 中国实验方剂学杂志，2015，22（21）:31-13.

［6］尚雅文，龚慕辛，翟永松，等. 星点设计-效应面法优选糖肾宁颗粒的成型工艺［J］.中国实验方剂学杂志，2015，21（16）:14-18. ［7］陈卫卫，何炜玲，冯看，等. 星点设计-效应面法优选抗炎退热颗粒剂的成型工艺［J］.中成药，2011，33（9）: 1610-1612.

［8］曾锐，任桂友，王爽，等. 星点设计-效应面法优选复方龙砂颗粒成型工艺［J］.中药材，2013，36（8）: 1347-1350.

（责任编辑：傅舒）

Study on forming process of Chinese veterinary medicine Qilan granules

YAN Xin1， SHI Tian2， CHEN Zhe-jie1， FU Chao-mei1//（1.School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， Sichuan； 2.Animal Diseases Control & Prevention Centre of Chengdu City， Chengdu 610041， Sichuan）

［Abstract］Objective: To optimize the forming process of Chinese veterinary medicine Qilan granules. Method: The factors influencing forming process were optimized by central composite design-response surface methodology. Result: The optimized technology conditions were as follows: starch and dextrin was mixed in the ration of 8:1 to prepare the excipients. The extractum was mixed with excipients in the ration of 1:1.6， with 70% ethanol as wetting agent to prepare soft granule. The mobility of granules was well， and critical relative humidity was 69%. Conclusion: Optimized forming process of Qilan granules is stable and reliable.

［Key words］Qilan granules； forming process； central composite design-response surface methodology

［中图分类号］R 283.3

［文献标识码］A

［文章编号］1674-926X（2016）02-015-04

［作者简介］严 鑫（1988-），男，汉族，在读硕士，从事中药药效和毒理研究

［通讯作者］傅 超美，男，教授，博士生导师，从事中药新制剂和新剂型研究

［收稿日期］2016-02-21