阿尔茨海默病的防治研究进展

赵智林　刘振香

[摘 要] 阿尔兹海默病发病机制复杂，目前多数学者认为β-淀粉样蛋白级联反应、Tau蛋白过度磷酸化是导致该病发生发展的主要原因。AD的主要病理变化一般在患者有明显临床症状前10年就能在脑内被观察到，一旦出现症状表明神经细胞已严重损伤，因此，AD的早期预报和干预更具有价值。目前该病的治疗药物以乙酰胆碱酯酶抑制剂及非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂为主，但疗效欠佳，同时，疫苗及单克隆抗体的安全性及防治效果受限。近年来，以Tau为靶点的治疗策略、生物多糖及中草药在阿尔兹海默病的临床治疗中均受到关注。

[关键词] 阿尔兹海默病；预防；治疗；进展

中图分类号：R735.2 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-005-03

DOI：10.11876/mimt201603002

阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）可导致进行性记忆减退、认知障碍、人格改变等症状 [1]。据预计，至2050年我国老年人口比例将达到35%，而65岁以上人群AD发病率高达10%以上[2]，届时AD引发的家庭问题、经济负担可能对我国造成严重影响。但目前胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂等药物在AD的治疗中仅能起到对症作用，无法从根本上延缓和逆转疾病进展[3]。据美国文献统计[4]，若能将AD发病延迟5年，则10年之后AD患者可减少100万，50年后可减少400万。AD的主要病理变化一般在患者有明显临床症状前10年就能在脑内被观察到，一旦出现症状后，神经细胞已严重损伤，此时进行治疗疗效不佳，因此，AD的早期预报和干预更具有价值。本文对近年来关于AD的发病机制及防治方法研究进行综述，旨在为AD的预防及治疗提供参考。

1 发病机制

自20世纪初第一例AD患者报道以来，人们对AD神经病理学的研究不断深入。20世纪中叶，有学者发现AD患者脑组织中存在广泛的老年斑、神经元纤维缠结及神经元缺失等特征性病理学改变，也是导致淀粉样脑血管病的主要原因[5-6]。β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样前体蛋白经内源性蛋白酶水解生成的产物，其相对分子质量约为4.12KD，研究表明，淀粉样前体蛋白突变与家族性AD的发生具有直接关联，该部分患者约占AD患者总数的10%[7]。散发性AD与头部外伤、病毒感染、环境因素等多种因素有关，但多数研究均表明，无论是家族性AD还是散发性AD，均具有相似的病理学特点，即细胞膜上淀粉样前体蛋白大量分泌，经β-分泌酶及γ-分泌酶裂解后，释放出大量可溶性β-淀粉样蛋白，当机体对其处理能力到达一定限度后，多余的β-淀粉样蛋白即聚集于大脑皮层、脑血管周围、神经元之间[8-9]。β-淀粉样蛋白以纤丝状密集沉积，导致神经炎性老年斑出现，其神经毒性明显，也是导致各类临床症状发生发展的主要原因。

目前AD的病理生理发病机制尚未完全阐明，亦有部分学者提出Tau蛋白过度磷酸化学说、神经炎性学说、氧化应激学说和能量代谢学说等，但均以β-淀粉样蛋白级联反应为首要表现，β-淀粉样蛋白在脑内过度的沉积可逐渐导致神经元突触功能障碍的发生及Tau蛋白过度磷酸化的发展，最终导致神经元的死亡及认知功能的衰退[10-11]。

2 防治现状

2.1 一线治疗药物

目前AD的一线治疗药物以乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE1）及非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂为主。以往AcheE1的代表药物为他克林，但长期研究表明，该药物对患者肝功能存在明显影响，不利于老年患者预后的改善，故已被淘汰[12]。目前常用的AcheE1类药物包括多奈哌齐、利斯的明等，其主要作用机制为阻断神经递质乙酰胆碱的分解过程，对于早期AD的治疗存在一定的效果，但多数患者确诊时已进入中晚期，其乙酰胆碱合成速度已出现大幅下降，故限制了该类型药物应用[13]。以盐酸美金刚为代表的NMDA受体拮抗剂在抑制大脑中兴奋性递质谷氨酸盐的活性、增强乙酰胆碱通道、减少细胞内Ca2+超载等方面发挥了重要作用，能够有效拮抗AD患者NMDA受体过度激活状态，缓解中晚期患者症状，体现了较佳的临床疗效。

2.2 疫苗及单克隆抗体

β-淀粉样蛋白是结构清楚的AD病理性多肽，故多数疫苗均以该分子为靶点。然而，全球各大医药公司针对AD开发的疫苗均在实验阶段宣告失败，且多数疫苗对实验者非但无预防效果，还大大增加了其脑膜炎、重症AD的发生风险[14]，这促使预防药物向另一个方向转变。有研究发现，AD患者血清免疫球蛋白（Ig）存在明显降低状态，且以健康人外周血制备Ig，注射至AD患者体内，可使其认知功能得到明显改善[15]，但Ig来源稀少、制备困难、价格昂贵，且临床试验并未得到理想的效果[16]。故近年来，以疫苗及单克隆抗体防治AD的想法已被逐渐搁置。

2.3 以Tau为靶点的治疗策略

多数学者认为，β-淀粉样蛋白与Tau蛋白过度磷酸化在AD发病过程中起到了相辅相成作用[17-18]：前者是造成患者早期发病的主要原因，后者主要影响神经元。Sperling等[19]通过动物实验表明，抑制Tau蛋白的过度磷酸化过程、阻止Tau蛋白聚集并促进Tau蛋白的清除，有助于改善认知功能、减轻神经元损伤。其中，锂盐作为糖原合成酶激酶-3（GSK-3）的抑制剂，在减缓AD患者认知功能减退速度方面的作用已得到临床证实[20]。

但也有研究发现，GSK-3在磷酸化Tau蛋白的同时，也参与了其他底物的磷酸化过程[21]，故筛选出不影响GSK-3对其他底物磷酸化过程的药物，是保证临床治疗安全性的前提，也是今后研究的重点所在。

2.4 生物多糖的神经保护作用

生物体内的多糖发挥着能量储存、结构支持、防御和抗原定性等多种重要功能，在此基础上，有研究表明，生物多糖在调节机体免疫功能、抑制肿瘤繁殖、延缓老化过程等方面亦存在一定意义[22]。灵芝多糖、香菇多糖、姬松茸多糖是微生物多糖的代表，具有提高抗氧化酶活性、延缓细胞凋亡、减轻炎性反应等功能，在减轻神经元退行性变、保护神经细胞等方面具有一定效果；肉苁蓉多糖、藻类多糖是植物多糖的代表，其亦可通过减轻活性自由基损伤、加速机体对自由基的清除过程，起到抑制神经细胞凋亡、延缓AD病理过程的作用；壳寡糖、海参多糖是动物多糖的代表，具有良好的生物相容性，可有效降低β-淀粉样蛋白的生物活性，促进神经元的分化及突触生长，从而抵抗β-淀粉样蛋白造成的神经损伤，有助于神经系统稳定性的恢复[23]。各类多糖资源来源丰富、制备简单，但以多糖作为主要成分的AD防治药物仍处于早期临床试验阶段，其在AD防治中具有一定应用前景。

2.5 中医理论在AD治疗中的应用

中医认为，AD病机为肾精衰枯、髓减脑消、神机失用，故补肾健脑、养肝益血药物在AD的治疗中得到了广泛关注。研究表明，中药可通过如下三种机制改善AD患者神经功能[24]：1）通过调节胆碱能神经系统、提高单胺类神经递质水平、影响氨基酸类神经递质水平、促进肽类神经递质释放，起到调节中枢神经递质系统功能；2）通过改善自由基代谢、抑制机体免疫与炎性反应、调节凋亡基因的启动与表达、保护神经元等四种途径，抑制神经元的损伤及神经细胞的凋亡；3）通过促进蛋白质及核酸合成、抑制β-淀粉样蛋白生成与Tau蛋白的过度磷酸化，影响蛋白质及核酸的代谢过程，从根本上改善患者大脑记忆功能。中药活性成分具有较高的开发价值，且具有多层次、多靶点、多途径整合效应，如何有效开发中药特异性作用成分，提高AD的防治功效，是今后临床研究的重点。

3 总结展望

我们认为，下个世纪AD很有可能取代恶性肿瘤，成为威胁人类健康的首要疾病。特别是随着癌症的早期诊断与肿瘤靶向治疗技术的迅速发展，患者的生存率及生存质量均得到提高，而全球老龄化处于加速阶段，就目前AD病因尚不明确、防治效果不佳的现状而言，AD的发病率上升是不争的事实，也是影响我国乃至全球的重要疾病[25]。遗传学与基因学的迅速发展使得AD病因的研究逐渐深入到分子层面，需要注意的是，AD的发病因素十分复杂，故应摒弃过往单一致病机制的思路，按照系统生物学观点，将过往研究结果与衰老学建立联系[25-26]。鉴于AD病因的复杂性及神经细胞的不可再生性，于AD发病的早期行预防性治疗，将关注重点前移，方是改善患者预后质量的关键所在。

参 考 文 献

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