载脂蛋白E基因多态性与阿尔茨海默病精神行为症状的关系

胥丽霞　王景涛

(郑州中心医院神经内一科，河南　郑州　450007)

载脂蛋白E基因多态性与阿尔茨海默病精神行为症状的关系

胥丽霞王景涛1

(郑州中心医院神经内一科，河南郑州450007)

〔摘要〕目的探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与阿尔茨海默病(AD)精神行为症状(BPSD)的关系。方法收集73例就诊于神经内科的AD患者及同期就诊的非AD患者70例为对照组，采用横断面研究方法，用χ2检验或Fisher确切概率法比较不同ApoE ε4携带状态与AD患者BPSD的差异。结果73例AD患者BPSD以淡漠、睡眠/夜间行为、行为异常常见，以淡漠最为常见，欣快、脱抑制较少见。与ε4(-)组对比，ε4(+)组更易表现出：妄想、幻觉、激越/攻击性、抑郁、行为异常，余BPSD在不同ε4携带状态下，无明显差异。结论AD患者的BPSD以淡漠、睡眠/夜间行为、行为异常较常见，以淡漠最为常见。ApoEε4基因与AD的BPSD有关，ε4基因携带者更易出现妄想、幻觉、激越/攻击性、抑郁及行为异常。

〔关键词〕阿尔茨海默病；载脂蛋白E基因；精神行为症状

AD患者的精神行为症状(BPSD)也成为AD另一组独立的临床特征，且其BPSD加速了AD神经变性的进程〔1〕。AD的BPSD研究较少，且大部分是来自精神科的研究。国外多数研究证实脂蛋白E(ApoE)基因是AD发病的高危因素〔2〕。国内仅有少数来自精神科的研究表明，ApoE基因可能与AD BPSD有关，但研究结论不一。ApoE基因多态性与就诊于的AD患者精神行为症状的关系。

1资料与方法

1.1研究对象2010～2015年就诊于郑州市中心医院、第一附属医院神经内科门诊及病房的73例AD患者，其中男32例，女41例，年龄53～86〔平均(73.14±9.26)〕岁。简易智能状态检查(MMSE)评分为(17.1±5.2)分。每位患者均有2个神经内科专业主任医师独立诊断为AD，其诊断按照美国神经病卒中研究所和AD及相关疾病协会(NINCDS·ADRDA)工作组制定的诊断标准〔3〕。对照组来自同地区同期健康体检的非AD患者，其中男30例，女40例，年龄54～87〔平均(73.13±9.07)〕岁，MMSE评分(26.25±3.02)分。所有研究对象均被告知研究事项并签署知情同意书。

1.2认知功能及BPSD的评估工具认知功能：2名检查者按MMSE量表对所有研究对象进行简易智能评估。总分30分，按受教育年限不同，其认知障碍评分标准，文盲组<17分、教育年限(<6年)组<20分、 受教育年限(>6年)组<24分为有认知功能障碍；BPSD：有知情者按神经精神科问卷(NPI)提供AD患者的精神行为症状出现的频率及严重程度。有神经科主任医师对信息进行诊断评价。

1.3研究对象DNA的提取及ApoE基因检测抽取研究对象静脉全血4～5 ml，应用苯酚-氯仿法提取DNA，依照Hixon等〔4〕的方法，进行PCR扩增及ApoE基因型检测。

1.4统计学方法采用SPSS17.0软件进行χ2检验或Fisher确切概率法。

2结果

2.1两组ApoE基因及基因型分布两组ε3/4基因型差异显著(P<0.05)；AD组和对照组ε4基因频率分别为36例(24.66%)、13例(8.28%)，差异显著(P<0.05)。余基因及基因型间无统计学差异(P>0.05)。其中ε2基因频率7例(4.79%)vs 15例(10.72%)，ε3 103例(70.55%)vs 112例(80.00%)。AD组ε2/3型4例，ε3/3型37例，ε2/4型3例，ε3/4型25例，ε4/4型4例；对照组ε 2/2型1例，ε2/3型10例，ε3/3型46例，ε2/4型3例，ε3/4型10例。

2.2AD患者的BPSD频率及其不同ε4携带状态之间的比较AD患者的BPSD频率分布以淡漠〔46例(63.01%)〕、睡眠/夜间行为〔36例(49.32%)〕、行为异常〔33例(45.21%)〕常见，欣快〔9例(12.33%)〕、脱抑制〔17例(23.29%)〕较少见，妄想28例(38.36%)，幻觉15例(20.55%)，激越/攻击性26例(35.62%)，抑郁17例(23.29%)，焦虑20例(27.40%)，易激惹/情绪不稳20例(27.40%)，食欲和(或)进食保障19例(26.03%)。ε4(+)32例(43.84%)，ε4(-)41例(56.12%)。与ε4(-)组对比，ε4(+)组更易表现出妄想、幻觉、激越/攻击性、抑郁、行为异常，余精神行为症状在不同ε4携带状态下，无明显差异。见表1。

表1　BPSD与ApoEε4基因携带状态比较〔n(%)〕

3讨论

国内外多数研究表明，AD行为精神症状的患病率极高，其中Tatsch等〔5〕研究报道其发病率高达约80%。同时有关各项BPSD的患病率，已有众多报道。2008年，Garcia-Alberca等〔6〕研究表明淡漠、易激惹、抑郁、激越、焦虑、异常运动行为较为常见，以淡漠的发生率最高。本研究与上述研究结果基本相一致。而杨志勇等〔7〕表明AD患者行为学症状出现的频率依次为幻觉、激惹、行为异常，而焦虑、冷漠和欣快出现的频率较少。研究结果出现差异的原因可能是病例的来源不同及精神症状的评估工具不同。影响AD患者的BPSD 的因素很多，不仅有环境因素，其基因因素也占有重要地位。多数国外研究证实ApoE ε4基因不仅是AD发病的高危因素，而且其BPSD也有一定关系〔8〕。Chang等〔9〕研究表明ApoE ε4基因携带者更易出现妄想及幻觉与抑郁无相关性。本研究与国外研究相一致，而抑郁方面与之不同。而2010年D′onofrio等〔10〕研究表明ApoE ε4基因携带的AD患者出现抑郁的风险较高。上述差异可能的原因：AD患者BPSD的风险因素除ApoE基因外，还有很多潜在的混杂因素。一方面研究方法不同，采取横断面研究方式，对疾病的病程控制方面有局限性；另一方面研究对象选取及精神评估工具的差异，上述纵向研究中，所有研究对象均来自精神科，采取的是精神量表，不是NPI，导致其研究对象抑郁出现的频率均较低。2012年，Chen等〔8〕研究发现ApoE ε4基因增加了激越/攻击性、妄想症状的发病风险。朱未名等〔11〕研究显示ApoE基因型中ε4/4在偏执和妄想观念、幻觉及行为紊乱、攻击方面与其他基因型有差异。这与本研究携带ε4基因较易出现行为紊乱相一致。

由于本研究的样本量较少，ε4基因纯合子的数量则更少，限制分析AD精神行为症状与ε4基因的剂量依存关系，且研究对象均来自神经内科，在样本选择上可能存在偏倚，期望神经内科和精神科等多专科联合研究，采取纵向研究方式，以更大的样本量，证实ApoEε4基因与AD患者的BPSD的关系及进一步发现AD的精神行为症状是否与ε4基因的剂量有依存关系。

4参考文献

1Spalletta G，Baldinetti F，Buccione I，etal.Cognition and behaviour are independent and heterogeneous dimensions in Alzheimer′s disease〔J〕.J Neurol，2004；251(6)：688-95.

2Schmechel DE，Saunders AM，Strittmatter WJ，etal.Increased amyloid beta-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，1993；90(20)：9649-53.

3McKlmnn G，Drachman D，Folstein M，etal.Clinical diagnosis of Alzheimer′s disease:report of the NINCDS-ADRDA Work Group under tlle auspices of Department of Health and Human Services Task Force Oil Alsheimer′s Disease〔J〕.Neurology，1984；34(7)：939-44.

4Hixon JE，Vernier DT.Resticsion isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI〔J〕.J Lipid Res，1990；31(3)：545-8.

5Tatsch MF，Bottino C M，Azevedo D，etal.Neuiropsychiatric symptoms in Alzheimer disease and cognitively impaired，nondemented elderly a from community-based sample in Brazil：prevalence and relationship with dementia severity〔J〕.Am J Geriatr Psychiatry，2006；14(5)：438-45.

6Garcia-Alberca JM，Pablo-Lara J，Gonzalez-Baron S，etal.Prevalence and comorbidity of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer′s disease〔J〕.Actas Esp Psiquiatr，2008；36(5)：265-70.

7杨志勇，汪华侨，姚志彬.定量分析阿尔茨海默病患者的精神行为症状〔J〕.中国老年学杂志，2011；31(3)：408-10.

8Chen CS，Pei OY，Yeh YC，etal.Apolipoprotein E polymorphism and behavioral and psychological symptoms of dementia in patients with alzheimer disease〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord，2012；26(2)：135-9.

9Chang JB，Wang PN，Chen WT，etal.ApoE epsilon4 allele is associated with incidental hallucinations and delusions in patients with AD〔J〕.Neurology，2004；63(6)：1105-7.

10D′Onofrio G，Panza F，Seripa D，etal.The APOE polymorphism in Alzheimer′s disease patients with neuropsychiatric symptoms and syndromes〔J〕.J Geriatr Psychiatry，2010；26(10)：1062-70.

11朱未名，虞海萍，林长闯，等.温州地区阿尔茨海默病患者精神行为障碍与载脂蛋白E基因多态性的关系〔J〕.中国老年学杂志，2011；31(5)：1742-3.

〔2015-10-20修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

通讯作者：王景涛(1975-)，男，博士，主治医师，主要从事痴呆的流行病学研究。

〔中图分类号〕R749

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2484-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.082

1郑州大学第一附属医院

第一作者：胥丽霞(1984-)，女，硕士，住院医师，主要从事脑血管病、神经系统变性疾病研究。