新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征临床特点及血常规和血清酶学分析

魏艳艳 ，邹桂舟 ，叶　珺 ，郜玉峰 ，夏国美，李　芳，金　蕾 ，魏　峰

(1.安徽医科大学第二附属医院肝病科，安徽 合肥　230601；2.安徽大学经济学院，安徽 合肥　230062)

新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征临床特点及血常规和血清酶学分析

魏艳艳1，邹桂舟1，叶珺1，郜玉峰1，夏国美1，李芳1，金蕾1，魏峰2

(1.安徽医科大学第二附属医院肝病科，安徽 合肥230601；2.安徽大学经济学院，安徽 合肥230062)

摘要：目的探讨发热伴血小板减少综合征的流行病学、临床特征，通过血常规和血清酶学动态变化预测重症患者预后。方法对70例发热伴血小板减少综合征病例资料进行回顾性分析，比较痊愈组和死亡组病程中临床表现和实验室检查结果，应用t检验和Spearman分析发现危重症及死亡患者预后相关危险因素。结果患者以中老年农民为主，多在 5～7月份发病，17.39%患者有明确蜱叮咬史。14例患者死亡，病死率为20%。症状主要表现为发热、畏寒寒战、全身不适、乏力、肌肉酸痛、纳差、腹泻、恶心、呕吐和头痛及咳嗽咳痰等。体征主要表现脑膜刺激征阳性，颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大伴触痛阳性。实验室指标异常主要为WBC、PLT降低，ALT、 AST、CK、LDH升高。结论发热伴血小板减少综合征临床表现多种多样，常常伴有实验室检测指标明显异常，出现多脏器功能衰竭、神经系统损害、出血倾向及肺部重症感染，甚至感染性休克的患者预后差，死亡率高。在诊疗过程中，宜采取有效对症支持治疗，尤其对重症患者需加强实验室指标的监测和病情监护。

关键词：布尼亚病毒科感染;血小板减少;疾病特征

发热伴血小板减少综合征 (severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是由一种新型布尼亚病毒感染，以发热伴血小板减少为主要表现的新发传染病。迄今为止，我国河南、安徽、山东、湖北等11 个省市均有病例报道，病情严重患者可出现呼吸衰竭、重症肺部感染、颅内出血、消化道出血、横纹肌溶解、多脏器功能衰竭等导致患者死亡[1-3]。目前国内外，尤其对SFTS的临床研究较少，且该病多以多脏器功能损害为主要临床表现，基层医务人员对该病认识不足，致使部分患者被误诊误治，失去最佳诊疗时机，并有部分患者因高热应用激素后导致病程迁延，出现神经系统受侵犯时未能得到重视，影响患者预后[4]。本研究对70例SFTS患者的流行病学调查、临床表现、实验室检查、诊疗过程及转归资料进行回顾性分析，探讨SFTS临床特点及流行病学特征，提高对该病的认识，为临床诊疗研究提供更多理论依据。

1资料与方法

1.1研究对象研究对象为安徽医科大学第二附属医院 2012年9月至2015年9月收治的70 例SFTS 住院患者。其中由血液内科转入4例，内分泌科、康复运动科、综合内科、急诊内科和呼吸内科各转入1例。参照《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》[5]诊断标准，70例均符合SFTS临床诊断标准，其中检出新型布尼亚病毒抗体和/或核酸阳性者37例。

1.2研究方法收集患者流行病学病史、临床表现、实验室检查、诊疗过程及转归资料，进行回顾性分析。主要根据患者病程中实验室指标、临床表现和转归情况分为痊愈组和死亡组。其中死亡患者14例，痊愈患者56例。计算相应指标的发生率或构成比。

2结果

2.1流行病学资料

2.1.1时间分布2015年32例；2014年32例；2013年6例；病例发病时间主要分布在5～9月，其中5月、6月、7月最多，各为13例，占55.71%；4月最少，为3例，占4.29%；其次，1月份为5例，占7.14%；8月为6例，占8.57%；9月份为9例，占12.86%；10月份和11月份各为4例，各占5.71%。

2.1.2性别与年龄分布70例中，男34例， 女36例， 男女比例 0.95∶1。平均年龄58.39岁， 60～69 岁年龄段发患者数最多， 占 42.9%。见表1。

表1　年龄段分布

2.1.3职业分布个体户1例；工人2例；待业2例；农民59例；司机1例；退休教师1例；学生1例；职员3例； 患者以农民为主。

2.1.4地区分布病例分布在全市 16个区县。其中桐城(20%)、金寨(18.6%)、舒城(14.3%)和肥西(11.4%)较多。霍山和庐江各占5.7%；合肥占4.3%，怀宁、六安和定远各占2.9%；巢湖、枞阳、霍邱、蒙城、太湖、裕安区和岳西较少，各占1.4%。

2.1.5接触史66例患者(94.29%)发病前有在丘陵、草丛活动或山间、田间劳动史，其中有1例患者有池塘作业被蚂蝗咬伤病史。4例患者否认接触草丛史，12例患者(17.39%)有明确蜱叮咬史。

2.2临床表现

2.2.1潜伏期潜伏期最短为 3 d， 最长 30 d，中位数为11 d。

2.2.2症状患者均有发热，体温37.7～41 ℃，平均39.04 ℃。大多数(49例，占70%)为高热，多表现为稽留热；中等程度发热14例，占20%； 低热7例占10%。胃肠道及感染中毒症状比较明显。症状表现依次为纳差(88.57%)、全身不适(88.41%)、腹泻(87.14%)、畏寒(82.86%)、乏力(78.57%)、肌肉酸痛(77.14%)、头痛(68.57%)、意识障碍(32.86%)、便血(10%)、口腔出血(8.57%)、血尿(2.86%)。

2.2.3体征主要阳性体征为浅表淋巴结肿大伴触痛，46例(65.7%)出现浅表淋巴结肿大，18例(39.13%)以单侧腹股沟淋巴结下群肿大多见。肿大淋巴结恢复所需时间较长，90%患者临床生化指标恢复正常后淋巴结触痛消失，淋巴结较入院缩小趋势。12 例(17.14%) 有明确蜱虫或蚂蝗叮咬史，其中伴淋巴结肿大者12 例(100%)表现为叮咬部位皮肤引流区域淋巴结肿大。皮肤瘀点及瘀斑多见于静脉穿刺、肌肉及皮下注射部位如四肢和臀部皮肤。较少数患者有相对缓脉或球结膜充血水肿或颜面部潮红。

2.3实验室指标

2.3.1全血细胞分析70例病程中 WBC 和PLT均不同程度降低。WBC 为(0.1～1.0)×109·L-1者9例，(1.1～2.0)×109·L-1者39例，(2.1～3.0)×109·L-1者12例，(3.1～3.9)×109·L-1者5例，4.0×109·L-1以上者5例；PLT 为(0～20)×109·L-1者12例，(21～50)×109·L-1者33例，(51～99)×109·L-1者22例，100×109·L-1者3例。贫血51例，其中中度贫血14例，轻度贫血35例，重度贫血2例 。患者一般发病 1～3 d 内WBC 下降，WBC 下降 1～2 d 后PLT多开始下降。

2.3.2尿常规尿蛋白阳性者56例，其中±～+者16例，++～+++者37例，++++者3例。尿潜血阳性者26例，其中±～+者10例，++～+++者16例。

2.3.3生化学检测70例 ALT、 AST、 CK、LDH 均升高，ALT 高于正常值上限 (upper limits of normal,ULN)1～2倍 21例；2～10 倍者48例，10倍以上 1例。AST 高于 ULN 1～2倍 7例；2～10 倍者41例，10倍以上 22例；70例 LDH 高于ULN，高于 ULN 1～2倍18例；2～10 倍者40例，高于ULN10倍者12例；表现为 AST 水平高于 ALT。59例肌酸激酶(CK)升高，1～2倍升高6例，高于 ULN 2～10 倍者30例，高于ULN10倍 16例。69例血清白蛋白(ALB)降低。死亡患者共14例，痊愈患者共56例。

2.4病程特点与转归(1)纵观整个病程与转归，可粗略地将疾病病程划分为四期，潜伏期1周，前驱期1周，高峰期2周，恢复期1周。14例死亡患者均在前驱期和高峰期病情急骤发展死亡。SFTS患者一旦度过高峰期，进入恢复期，出现明显的自愈倾向，后遗症少。(2)病死率：该疾病病死率在12%～30%。在本组的临床资料中，总体病死率为20%，与既往报道相符[4]。(3)死亡患者流行病学特点：死亡患者发病时间以7月为主，共4例，占28.57%；5月和9月各3例，各占21.42%；11月2例，占14.29%；4月和6月各1例，占7.14%。死亡患者男性6例，女性8例，男女比例为0.89∶1。死亡患者平均年龄为62.85岁，年龄波动于34～82岁，以60～69岁为主，共占50%；30～39岁占7.14%，40～49岁7.14%，50～59岁占14.29%，70～79岁占21.42%，80～89岁占7.14%。职业以农民13例，占92.9%，退休职工1例，占7.14%。13例患者(92.85%)发病前有在丘陵、草丛活动或山间、田间劳动史，其中有1例患者系退休职工，否认草丛接触史和田间劳动史。(4)死亡组与痊愈组实验室检测结果波动特点：病程中死亡组和痊愈者相比在白细胞和血小板下降幅度病程初下降，后期逐渐上升。死亡组于病程第6日白细胞上升明显，血小板逐渐恢复正常仍有患者死亡，考虑与继发感染和脏器功能损害加重相关。痊愈组和死亡组患者于病程第6日ALT、AST、LDH、CK四项指标均达到高峰期，死亡组患者各项酶学均较痊愈组高，上升速度快，但恢复缓慢，且死亡组于病程第9日再次出现上升。根据痊愈组与死亡组患者同时间比较，痊愈患者血小板显著高于死亡患者，谷丙转氨酶、谷草转氨酶与乳酸脱氢酶显著低于死亡患者；白细胞与肌酸激酶的差异无统计学意义。

2.5危险因素死亡14例患者，女性占8例，男性6例，以中老年患者为主。多数于病程7～13 d出现病情加重死亡，其中1例患者于病程第6天死亡，另一例患者于病程15 d死亡。10例患者出现严重感染，继发肺部感染10例，导致败血症和感染性休克3例；出现持续抽搐6例，因患者均病情危重，未能行头颅CT检查。4例出现腔道出血，主要表现为口腔内出血、消化道和泌尿道出血及皮肤大面积瘀斑；4例患者突发呼吸心跳骤停，心率和血压测不出。实验室检查表现为肾功能损害进行性加重、尿蛋白持续阳性、大便隐血阳性和肌红蛋白、肌钙蛋白持续上升。中老年患者出现神经精神症状、肝功能明显异常、尿蛋白持续阳性、横纹肌溶解、血钙重度低下、凝血功能明显异常、尤其T-T和APTT明显延长提示病情危重，预后极差。其中1例老年女性，病程早期以尿路刺激症状为主，后期表现为以胸痛为主的全身酸痛，查肌红蛋白急骤上升，迅速出现呼吸心跳骤停，转入ICU后仍无自主呼吸，大剂量升压药难以维持血压，最终死亡。SFTS患者肝功能检查结果TBIL、DBIL一般正常或轻度升高，但亦有1例患者出现中度黄疸，排除常见引起肝功能急慢性损害因素后，经过护肝、减轻肝细胞炎症和退黄治疗后肝功能恢复正常。所有患者ALB均明显下降，考虑与高热消耗和持续尿蛋白阳性有关，但是与预后无相关性。AST、ALT明显升高，尤其以AST升高为主，提示病毒损害肝脏线粒体，其中ALT、AST、LDH是影响预后的危险因素。SFTS患者出现血小板显著下降，口腔溃疡、牙龈出血，消化道出血提示病情危重。根据Spearman相关分析，血小板(r=0.317，P=0.000)或者谷丙转氨酶(r=0.498，P=0.001)或者谷草转氨酶(r=0.595，P=0.000)是影响预后的危险因素。

3讨论

1994年人粒细胞无形体病首次在美国被Chen等[6]报道，2006年于安徽省首次发现[7]，认为嗜吞噬细胞无形体是本病的病原体。自2007年以来，河南、安徽、湖北等11个省市相继发现并报告了以发热伴血小板减少为主要临床表现病例。2010年5月，中国疾病预防控制中心发现病例标本有一种新型布尼亚病毒感染，遂将此种病毒命名为新型布尼亚病毒。通过总结我院近5年来收治的布尼亚病毒感染病例，发现该病发病有逐年上升趋势，且重症病例发病比率亦有上升趋势，且每年除2月和3月份无发病病例外全年均有感染病例出现，与近年来有文献报道相近[8]。

通过本研究显示，该病以中老年患者为主，死亡患者亦以中老年患者为主，未见学龄前儿童发病，职业以农民为主，考虑与近年来从事农业劳动青年人数减少相关。患者主要居住在丘陵地带或山区，大多患者无明确蜱虫叮咬史，多数于发病前有山林区、草丛、山间劳动史，这可能与蜱虫叮咬人的特性有关。本研究中1例患者有明确的被蚂蝗叮咬后发病史，未见相关报道。既往报道SFTS有家庭聚集现象[9-10]，发病前有与SFTS患者血液密切接触和草丛接触史，不能明确具体传染源，提示在护理和治疗危重患者时，尤其合并出血的患者，要加强隔离和防护。

本研究中显示，所有SFTS患者全身毒血和消化道症状突出，全部患者均有发热，以稽留高热为主，半数患者伴有畏寒寒战。主要阳性体征为浅表淋巴结肿大伴触痛，以单侧腹股沟淋巴结下群肿大多见；其次为表情淡漠及双手不自主抖动。实验室检测方面，全部患者病程中均有白细胞和血小板不同程度降低，全部患者转氨酶和乳酸脱氢酶升高，多为中等度升高。99.1%患者谷草转氨酶升高高于谷丙转氨酶。尿常规结果提示80%患者尿蛋白阳性，37.1%患者尿隐血阳性，但仅25.8%患者表现BUN升高，17.4%患者CRE升高，与陈芬芳报道基本相符[11]。凝血功能检测提示30.2%患者凝血功能障碍，表现为PT、APTT和TT进行性延长。危重患者均出现白细胞、血小板下降，心电图多数呈现ST段缺血性改变，心脏超声提示弥漫性的心肌损害。对于CK和LDH异常以心肌损害或肌肉损害为主，目前尚未有相关报道出现。

本研究提示，对于不明原因发热患者，如系农民、4～11月发病、4周内蜱虫叮咬史或室外劳作史、居住地曾有类似病例发生等SFTS流行病学史，接诊医师应高度警惕SFTS。轻型和普通型患者往往在治疗2～3 d后退热，临床症状迅速好转，平均住院7～10 d，预后良好，提示该病的轻型和普通型具有自限性。但如果该患者出现皮肤黏膜瘀点瘀斑、腔道出血及神经系统症状和体征，则提示病情重症趋势，尤其出现腔道大出血和严重中枢神经系统症状及体征时，高度提示病情凶险，预后不佳，与其报道相似[4,12-13]。

目前对于SFTS尚无特异性药物治疗及手段[5]，本研究中治疗主要为综合支持及对症治疗。为防止继发细菌及真菌感染，选用青霉素类或呼吸道喹诺酮类抗菌药物，结合患者临床表现和病原学培养检查结果调整用药。对于明显出血倾向或血小板明显下降者，酌情输注了血小板、血浆。临床表现为神经精神症状加重，意识障碍，反复持续抽搐的患者预后极差，与既往报道相符[4]，继发肺部曲霉菌，出现呼吸衰竭的患者死亡率高。同为蜱媒传染病，蜱虫可携带多种病原体，无病原学确诊的情况下较难鉴别，确诊主要依靠病原学检测，等待血清学检测结果时间常需3～4 d，为避免延误治疗，本研究所有患者均给予米诺环素抗感染治疗，似乎对病情阻断有一定作用，但因米诺环素没有抗病毒作用，尚不能确定米诺环素治疗作用。

本研究结果提示，SFTS患者全身中毒及消化道症状突出，病程中多伴有白细胞、血小板、转氨酶、乳酸脱氢酶等实验室生化指标的明显异常，尤其表现为骨髓抑制明显，网织红细胞明显下降，但其临床表现多样化，在诊疗过程中应充分考虑多种因素，掌握危重症病例的临床特点及实验室指标波动情况，力争做到早发现、早诊断，并采取切实有效的对症支持治疗，最大可能降低病死率。SFTS为一种新发的传染病，在发病机制及治疗上仍存在许多尚未解决的问题，短期内难以出现针对性的药物或预防疫苗，尚须进一步深入探索和研究[14]。

参考文献

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Study on the clinical characteristics of severe fever with thrombocytopenia syndrome caused by bunyavirus patients and analysis of routine blood and serum enzymology

WEI YAN-yan,ZOU Gui-zhou,YE Jun,et al

(DivisionofLiverDiseases,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the epidemiological and clinical features in patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome(SFTS).Analysing routine blood and serum enzymology predict the prognosis of patients with severe dynamic change.MethodsA retrospective study was conducted in 70 SFTS patients with detailed medical records.Comparing healing group and death group in the course of the clinical manifestations and laboratory test results and Using t test and spearman analysis found that the prognosis of patients with severe disease and death related risk factors.ResultsOld farmers accounted for a large proportion,and the onset of the disease mainly occurred from May to July each year.A history of tick bites was found in 17.39% of the patients.The major clinical symptoms were fever,chill,general malaise,fatigue,muscle pain,loss of nausea,vomiting,headache,cough and expectoration.The major clinical sign were positive meningeal stimulation,the neck,armpits,groin lymph node enlargement with enlargement and tenderness of superficial lymph node.Laboratory findings were characterized by decrease in WBC,PLT,elevated levels of ALT,AST,CK,LDH.Fourteen patients died,with the fatality rate of 20%.ConclusionsThe clinical manifestations of the patients with SFTS maybe diverse,usually accompanied by obvious abnormality of biochemical markers.The mortality of patients with multiple organ function failure,nervous system damage,bleeding tendency and severe lung infection,even the poor prognosis of patients with septic shock is high.Supportive treatment should be initiated in clinical practice,especially for intensive need to strengthen the laboratory indicators monitoring and patient care.

Key words:Bunyaviridae Infections;Thrombocytopenia;Disease Attributes

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.023

(收稿日期：2016-01-07，修回日期：2016-03-11)