双重滤过血浆置换与静脉注射免疫球蛋白治疗重型吉兰-巴雷综合征的疗效评价*

王　建， 郑　波， 王庆松△， 段　丹， 李运明， 陈　琳， 杨正辉， 岳成琦

1.成都军区总医院 神经内科(成都　610083);2.成都军区总医院 信息科(成都　610083)

双重滤过血浆置换与静脉注射免疫球蛋白治疗重型吉兰-巴雷综合征的疗效评价*

王建1， 郑波1， 王庆松1△， 段丹1， 李运明2， 陈琳1， 杨正辉1， 岳成琦1

1.成都军区总医院 神经内科(成都610083);2.成都军区总医院 信息科(成都610083)

【摘要】目的探讨双重滤过血浆置换(DFPP)与静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗重型吉兰-巴雷综合征(GBS)的疗效。方法将45例重型GBS患者，按照治疗方式不同分为DFPP组(n=22)和IVIG组(n=23)，两组在接受常规药物治疗的同时，DFPP组联用双重滤过血浆置换，IVIG组联用静脉注射免疫球蛋白，通过神经疾病残疾评分(NDS)和Hughes评分观察两组治疗前后神经功能改善程度。结果两组NDS评分和Hughes评分在治疗2周、4周后与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，DFPP组在治疗2周后Hughes评分和NDS(颅神经)评分低于IVIG组，差异有统计学意义(P<0.05)，DFPP组在治疗4周后Hughes评分和NDS的4组评分均低于IVIG组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论DFPP和IVIG均是治疗重型GBS较为有效的方法，可降低患者神经残疾程度和提高生存质量，其中DFPP的疗效更为显著，在神经修复速度上更显优势，尤其是在颅神经的修复方面。

【关键词】DFPP;IVIG;重型GBS

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)是一组由细胞免疫和体液免疫共同介导的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病[1]，具有病情发展迅速、致残率及病死率高等临床特点[2]，尤其是重型GBS[3]，若抢救治疗不及时可危及患者生命[4]。针对重型GBS，临床上尚无行之有效的方法，传统的皮质类固醇激素治疗已被临床证实无明显效果[5]，有研究[6]报道，静脉注射免疫球蛋白(intra venous immune globulins, IVIG)有一定的疗效,但致残率仍较高。近年来，双重滤过血浆置换(double filt-ration plasmapheresis,DFPP)用于自身免疫性疾病的治疗较为普遍[7],但其应用于GBS的报道较少。本研究分别采用DFPP技术和 IVIG方法共治疗45例重型GBS患者,取得一定的临床疗效,现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2006年至2014年在成都军区总医院神经内科住院诊治的GBS患者157例为研究对象：1)符合Asbury诊断标准[8]，其中重型GBS 45例[3]; 2)取得患者及家属知情同意，并签订知情同意书; 3)排除药物过敏体质、严重肝肾功能障碍患者。按照治疗方法的不同分为DFPP组(n=22)和IVIG组(n=23)。两组性别、年龄和入院时病程等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)，具有可比性。

表1　入组患者一般情况分析

1.2电生理资料

采用丹麦丹迪(DANTEC)公司的Keypoint4c型肌电图/诱发电位仪,对所有患者在入院后第1天常规检测四肢MCV、SCV、SEP及F波、H反射。部分病例2周后复查；部分患者常规肌电图检查。

1.3脑脊液检查

所有患者均行1次及以上腰穿及脑脊液常规、生化检查，其中部分患者同时行脑脊液免疫球蛋白及寡克隆带检查。

1.4治疗方法

1.4.1DFPP组在一般性药物及呼吸机辅助呼吸等支持治疗基础上行DFPP。采用日本plasautoOP-IQ21机进行血浆置换，血浆分离器为plasautoOP-02W，血浆滤过器为plasautoOP-08W，治疗方法选择DFPP。每次置换时间为4 h,置换液为20%聚明胶肽注射液(菲克雪浓)500 mL， 2次/周，4次为1个疗程。

1.4.2IVIG组采用一般性药物及呼吸机辅助呼吸等支持治疗基础上加用IVIG (贵阳黔峰生物制品有限责任公司)治疗，剂量为 0.4 g/(kg·d)，连续5 d为1个疗程。

1.5疗效评定

所有患者在治疗前、治疗2周、4周后均参照Hughes法(正常为0分，症状和体征很轻为1分，不需要帮助能步行5 m以上为2分，需要帮助可步行5 m以上为3分，卧床不能步行为4分，需要呼吸机辅助呼吸为5分，死亡为6分)和神经疾病残疾评分(neuropathy disability score,NDS)(无损伤为0分，轻度损伤为1分，中度损伤为2分，重度损伤为3分， 功能完全缺失或最严重的损伤为4分)进行神经功能缺损及等级评分。

1.6统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析。定性变量采用频数和百分比描述，两组间比较采用2检验；定量变量采用均数±标准差±s)描述，定性变量两组间比较采用成组t检验。不同时间点神经疾病残疾评分(NDS)和Hughes评分两组比较采用重复测量资料方差分析，当研究分组与时间的交互作用具有统计学意义时，在不同时点上采用单因素方差分析进行比较。检验水准α设定为0.05。

2结果

2.1治疗前后Hughes评分比较

两组患者治疗后，Hughes评分呈下降趋势，分组与时间存在交互作用(F=25.012，P<0.001)。因交互作用具有统计学意义，单独效应分析发现：两组治疗2周和4周后Hughes评分均低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，DFPP组Hughes评分低于IVIG组，且差异具有统计学意义(P<0.05)(表2、图1)。

表2　两组患者Hughes评分比较

注：a与相同分组治疗前比较，P<0.05；b与相同时间点对照组比较，P<0.05

2.2治疗前后NDS评分比较

2.2.1颅神经两组患者治疗后，颅神经评分呈下降趋势，分组与时间存在交互作用(F=7.167，P<0.001)。因交互作用具有统计学意义，单独效应分析发现：两组治疗2周和4周后颅神经评分均低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗2周和4周后，DFPP组颅神经评分均低于IVIG组，且差异具有统计学意义(P<0.05)(表3、图2)。

图1Hughes评分

2.2.2腱反射两组患者治疗后，腱反射评分呈下降趋势，分组与时间存在交互作用(F=7.045，P<0.001)。因交互作用具有统计学意义，单独效应分析发现：两组治疗2周和4周后腱反射评分均低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，DFPP组腱反射评分均低于IVIG组，且差异具有统计学意义(P<0.05)(表3、图3)。

2.2.3肌无力两组患者治疗后，肌无力评分呈下降趋势，分组与时间存在交互作用(F=36.566，P=0.000)。因交互作用具有统计学意义，单独效应分析发现：两组治疗2周和4周后肌无力评分均低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，DFPP组肌无力评分均低于IVIG组，且差异具有统计学意义(P<0.05)(表3、图4)。

2.2.4感觉两组患者治疗后，感觉评分呈下降趋势，分组与时间存在交互作用(F=9.215，P=0.000)。因交互作用具有统计学意义，单独效应分析发现：两组治疗2周和4周后感觉评分均低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，DFPP组感觉评分均低于IVIG组，且差异具有统计学意义(P<0.05)(表3、图5)。

表3　两组患者NDS评分比较

注：a与相同分组治疗前比较，P<0.05；b与相同时间点对照组比较，P<0.05

图2NDS颅神经组评分图3NDS腱反射组评分图4NDS肌无力组评分图5NDS感觉组评分

3讨论

GBS是以周围神经组织中小血管周围淋巴细胞和巨噬细胞浸润及神经纤维的脱髓鞘为病例特点的自身免疫性疾病[9]，分子模拟学说是最常见及公认的发病机制[10]，其发展过程与细胞和体液免疫密切相关，由于病原体与宿主具有同源性，从而引发了抗体的产生和T细胞免疫反应[11]，在患者感染后诱发了抗GM1和(或)抗GD1a抗体产生，这些抗体与表达在肢体运动神经上的GM1和GD1a黏附在一起，从而产生免疫反应，导致神经的髓鞘或轴索损伤。

GBS在临床上以脊神经根、周围神经及自主神经受损为主，也常累及颅神经，严重者可因累及肋间肌、膈肌而至呼吸困难。根据其侵犯神经、部位及损伤程度的不同临床分为多种亚型[3]。2010年中国吉兰-巴雷综合征诊治指南[12]明确提出：各种类型的GBS均可用血浆置换、免疫球蛋白进行治疗，但仍有部分患者遗留持久的神经功能障碍，甚至因伴有呼吸衰竭、感染、严重心率失常等并发症而死亡，在这部分患者中重型及以上GBS患者占绝大多数。对此类患者的抢救与治疗引起了众多学者的关注与重视，但仍缺乏行之有效的治疗手段。

目前IVIG治疗GBS的作用机制尚不完全明确,有研究[13-15]取得一定的疗效，同时对其可能的作用机制做了分析和阐述。其中，Harel等[16]提出：IVIG可能从抑制自身抗体产生、竞争性抑制抗髓鞘IgM抗体、抑制T细胞中和抗体、中和或封闭巨噬细胞和B细胞表面Fc受体、促进神经髓鞘的修复与再生和激活补体系统等方面参与机体的体液及细胞免疫。其研究表明：IVIG是针对GBS的发病机制、病理改变直接进行免疫治疗。但仍缺乏对于IVIG治疗伴有颅神经受损及呼吸功能障碍等症状的重型GBS的研究。

DFPP系较新颖的血浆净化技术之一，与传统的单重血浆置换(plasma exchange,PE)相比，DFPP有以下优点：1)减少了置换液使用量，仅为分离血浆的1/5；2)减少了体内白蛋白和补体的丢失，减少了交叉感染的机会；3)可以根据不同疾病的需要，选择不同孔径的血浆成分分离器来控制血浆蛋白的去除范围；4)降低了医护人员的劳动强度，同时减轻了患者的经济负担。

本研究结果显示：两组患者治疗前后Hughes评分和NDS评分均有明显下降，总有效率达100%(死亡率0%)。通过Hughes评分可以看出，两组患者治疗后的评分明显低于治疗前，提示两种治疗方法均有效(P<0.05)，在治疗时间达2周时和4周后，DFPP组疗效均明显优于IVIG组(P<0.05)。通过NDS的4组评分亦可以看出，两组患者治疗后的评分明显低于治疗前评分，提示两种治疗方法均有效(P<0.05)，其中颅神经评分发现，在治疗时间达2周和4周后，DFPP组疗效明显优于IVIG组(P<0.05)；在腱反射、肌无力、感觉等方面评分中发现，在治疗时间达4周后DFPP组疗效明显优于IVIG组(P<0.05)。

本研究结果表明，针对重型GBS患者的抢救与治疗，无论DFPP还是IVIG，两种治疗手段均能降低重型GBS患者神经残疾程度和提高生存质量，说明DFPP和IVIG均为有效的治疗方法，其中DFPP的疗效更为显著，在神经的修复速度上更显优势，尤其是在颅神经的修复方面。

鉴于本研究对患者血液和脑脊液标本留存、病理活检、长时间随访等多方面条件限制，导致生化指标的深入检测及观察的时间节点数评分等资料有限，在进一步揭示DFPP和IVIG治疗重型GBS的机制以及该类疾病的转归等方面，仍值得我们进一步的深入探讨。在今后的工作中，本研究仍将继续扩展病例数量及加强定期的追访。

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Efficacy of Double Filtration Plasmapheresis with Intravenous Immunoglobulin in Treating Severe Guillain-Barre Syndrome*

WangJian1,ZhengBo1,WangQingsong1△,DuanDan1,LiYunming2,ChenLin1,YangZhenghui1,YueChengqi1.

1.DepartmentofNeurology,ChengduMilitaryGeneralHospital,Chengdu610083,China; 2.DepartmentofInformation,ChengduMilitaryGeneralHospital,Chengdu610083,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the curative effects of double filtration plasmapheresis (DFPP) with intravenous immunoglobulin (IVIG) in the severe Guillain-Barre Syndrome(GBS). Methods45 cases of severe GBS patients, on the basis of different methods of treatment, were divided into DEPP group(n=22) and IVIG group(n=23). On top of conventional treatment, DEPP group was added double filtration plasmapheresis and IVIG group was combined with intravenous immunoglobulin. Neural function improvement was observed through neurological disability scores (NDS) and Hughes scores before and after treatment. ResultsThere were statistically significant differences in both groups in terms of the NDS scores and Hughes scores after 2 weeks and 4 weeks after treatment and before treatment (P<0.05). The Hughes and NDS (cranial nerve) scores of DEPP group after 2 weeks of treatment were lower than those of IVIG group, the differences were statistically significant (P<0.05). The Hughes and four groups of NDS scores of DEPP group after 4 weeks of treatment were lower than those of IVIG group, the differences were statistically significant (P<0.05). ConclusionDFPP and IVIG are both effective way of treatment of severe GBS and can both reduce neurological disability and improve quality of life while DFPP is more effective in terms of the speed of neural repair especially in the repair of cranial nerves.

【Key words】DEPP;IVIG; Severe Guillain-Barre Syndrome

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.016

*基金项目：成都军区总医院重点研究项目(No:2013YG-A006)

通信作者：△王庆松， E-mail：wqs832001@sina.com

【中图分类号】R744.5

【文献标志码】A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2006.004.html

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