胆囊癌诊疗现状

吴森焱(综述)，蔡　军(审校)

(南昌大学a.研究院医学部2013级； b.第一附属医院普外二病区，南昌 330006)

胆囊癌诊疗现状

吴森焱a(综述)，蔡军b(审校)

(南昌大学a.研究院医学部2013级； b.第一附属医院普外二病区，南昌 330006)

关键词：胆囊癌； 病理分期； 诊断； 治疗

胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤之一，占胆道系统恶性肿瘤的80%～85%，胆囊癌的主要临床表现为右上腹痛、胆囊肿大、黄疸、恶心呕吐、上消化道出血以及低热、消瘦等恶病质征象[1]。目前胆囊癌的治疗仍以手术治疗为主，术后辅助治疗对延长胆囊癌患者生存时间起到积极作用。但由于胆囊癌恶性程度极高，总的5年生存率仍不乐观。治疗胆囊癌的关键在于早发现、早诊断、早治疗，早期诊断胆囊癌后，根据胆囊癌的不同分期选择个体化的治疗方案是提高胆囊癌患者生存率的关键。

1胆囊癌的诊断

胆囊癌的病程长达5～15年，其早期临床表现(右上腹痛、胆囊肿大、低热、恶心呕吐，后期可出现上消化道出血、黄疸、消瘦等恶病质征象)，与慢性胆囊炎、胆绞痛相似，因早期临床表现无特异性，部分患者因胆囊结石行胆囊切除术后病理检查才意外发现胆囊癌。胆囊癌晚期往往预后不良，而病变未突破胆囊黏膜的早期患者有治愈的可能，因此胆囊癌的早期诊断尤为重要。

1.1超声检查

1)常规B超：常规B超检查操作简便且价格相对低廉，可作为诊断胆囊癌的首选影像学检查方法。上腹部B超诊断符合率较高，影像学图像常具有胆囊壁不均匀增厚、内壁不光滑、腔内基底宽及不光滑结节等特点，若出现肝脏内、肝门部转移灶，则可见胆管受累扩张的影像。因胆囊癌早期与胆囊良性病变无明显特异性，常规B超对早期胆囊癌诊断与术后病理检查的符合率并不高。2)超声造影：因其可实时反馈胆囊病灶的血运情况，对胆囊癌的诊断较常规B超更具优越性。张敏青等[2]研究表明，常规超声诊断胆囊癌的准确率、特异性及敏感度分别为54.6%、50.0%及66.7%；超声造影诊断胆囊癌的准确率、特异性、敏感度分别为93.4%、91.6%及100.0%，超声造影诊断胆囊癌的准确率、特异性、敏感度均明显高于常规B超。3)内镜超声：内镜超声是一项诊断胆囊癌的新方法，采用高频探头通过胃镜送入胃腔或十二指肠腔，隔着胃壁或十二指肠壁对胆囊进行扫描，因其能避免肠内积气的干扰，可判定胆囊壁各层结构及浸润程度，对胆囊癌的早期诊断具有重要价值；同时可行细针细胞学穿刺采集标本行病理检查，以及对胆囊癌进行分期，从而很好地指导外科手术治疗[3]。

1.2CT检查

CT对胆囊癌诊断的敏感性不如超声检查，特别是对早期胆囊癌的诊断，但CT与超声检查联合可明显提高诊断的符合率。陈望等[4]在一项包含31例胆囊癌患者的研究中发现，螺旋CT在早期胆囊癌的检出符合率仅为11%，而超声联合CT检查的诊断符合率为37.5%。此外螺旋CT有助于鉴别是否存在淋巴结、肝转移或远处转移，对患者术前评估及能否行手术治疗提供依据。

1.3磁共振(MRI)检查

即使MRI检查不作为诊断胆囊癌的首选检查法方法，但对于胆囊壁局灶性或弥漫性增厚的患者，MRI可为鉴别胆囊癌、胆囊慢性炎和胆囊腺肌病提供依据。逆行性胆管造影(MRCP)对于存在黄疸的患者可提供肝内外胆管的走形影像，对胆囊癌是否转移至胆管引起的胆道梗阻提供帮助。

1.4正电子发射断层显像/X线计算机体层显像(FDG-PET/CT)

FDG-PET/CT对胆囊癌及胆管癌的诊断及分期均有重要作用。胆囊的良、恶性病变在代谢功能和解剖特征上往往具有相似性，FDG-PET/CT不仅可将其进行区分，对术后偶然发现的胆囊癌患者，FDG-PET/CT也可判断病变是否出现转移，在这一点上FDG-PET/CT相对于其他影像学检查更具有优越性。近年来，随着影像技术的不断革新，FDG-PET/CT对胆囊癌的诊断符合率逐渐增高。在RamosFont等[5]一项关于FDG-PET/CT的研究显示，FDG-PET/CT对胆囊癌患者总的术前诊断符合率高达94.6%。

1.5诊断性腹腔镜检查(DL)

因大部分胆囊癌患者确诊时已失去手术机会，对此类患者腹腔镜探查相对于剖腹探查术可明显减少术后并发症的发生率。Agarwal等[6]对409例胆囊癌患者进行调查，结果显示：DL已使23.2%的胆囊癌患者避免了剖腹探查术，明显减小了患者的手术创伤；同时在DL辅助下术中行冰冻切片检查，可明确胆囊病变性质。腹腔镜探查以操作简单、耗时少及术后并发症少等优势逐渐得到众多医务工作者的重视。

2胆囊癌的病理类型及分期

胆囊癌的病理类型以腺癌最为常见，占所有胆囊癌患者总数的98%，其中2/3为低中分化腺癌，其他常见的病理类型有乳头状癌、黏液细胞癌、鳞状细胞癌等。大部分胆囊癌病变位于胆囊底(60%)，其次为胆囊体(30%)，胆囊颈部最少(10%)[7]。胆囊癌的分期对外科手术治疗起到至关重要的指导作用。目前常用的胆囊癌分期依照美国癌症联合委员会(AJCC)2010年颁布的第7版肿瘤分期指南[8]进行(表1)，主要依据为胆囊壁侵犯深度(T)、是否存在淋巴结转移(N)及是否存在远处转移(M)。

T(原发肿瘤)。Tx：原发肿瘤情况无法评估；Tis：原位癌；T1：肿瘤侵犯黏膜层或黏膜肌层(T1a肿瘤侵及黏膜；T1b肿瘤侵及肌层)；T2：肿瘤侵犯肌层及周围结缔组织，但未穿透浆膜或浸润肝脏；T3：肿瘤穿透浆膜(脏层腹膜)和(或)直接侵犯肝脏和(或)累及其他1个邻近组织或器官，如胃、十二指肠、结肠、胰腺、大网膜或肝外胆管；T4：肿瘤侵犯门静脉主干或肝动脉、2个或2个以上肝外组织和器官。

N(局部淋巴结)。Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无局部淋巴结转移；N1：胆囊管、胆总管周围淋巴结和(或)肝门淋巴结转移；N2：十二指肠旁、门静脉周围、腹主动脉和(或)肠系膜上动脉周围淋巴结转移。

M(远处转移)。M0：无远处转移；M1：有远处转移。

表1　胆囊癌TMN分期

3胆囊癌的治疗

目前，外科手术切除是唯一可能治愈胆囊癌的治疗方法，新辅助疗法对胆囊癌的疗效仍不确切。近年来，随着胆囊癌治疗方式不断得到进展，其可治愈性及生存率已有所提升，但因胆囊癌病情进展迅速，且早期症状无明显特异性，早期即可通过淋巴结转移，所以具有手术机会的患者仍不多，预后较差。外科治疗胆囊癌的主要目的是达到R0切除，即达到切缘阴性，根治性切除术范围包括病变的胆囊、附近的肝组织及相应肝段、局部淋巴结清扫及邻近组织切除。依据胆囊癌的分期、患者一般情况等选择个体化的手术方式才能提高患者的生存质量及5年生存率；对于许多进展期胆囊癌患者，特别是已失去手术机会的患者，辅助治疗无疑是一种比较好的治疗方法。除T1N0期患者外，其他获得肿瘤切除的患者目前都建议予以辅助治疗，肿瘤的辅助治疗主要包括放疗、化疗、介入治疗及分子靶向治疗等。

3.1胆囊癌的外科治疗

3.1.1T1期

1)T1a期：有研究[9]表明，对于此期的胆囊癌患者，因病变仅侵及黏膜，普通的胆囊切除术是最佳选择，5年生存率可达95%～100%。对于病理检查提示切缘阴性的患者，扩大手术切除范围对延长T1a期胆囊癌患者生存时间无明显的优势[10]。因胆囊癌患者复发部位以胆总管最多见，所以每例患者术后应行病理检查以确定胆囊管切缘是否有癌组织残留；对于病理提示胆囊管切缘阳性的患者，则需考虑二次手术扩大切除肝外胆管以做到R0切除的目的。2)T1b期：此期病变已侵入胆囊肌层，目前并无证据表明根治性切除术较一般的胆囊切除术更具有优势，但大部分学者倾向于胆囊癌根治术，切除范围包括病变的胆囊、Ⅳb和Ⅴ段2cm范围的肝组织及淋巴结清扫，在尽可能多的保护正常肝脏的情况下做到切缘阴性[11]。

3.1.2T2～T4期

目前对于T2期及以上的患者均应行胆囊癌根治术或扩大胆囊癌根治术已得到公认。

1)肝叶切除术：胆囊癌根治术中肝叶切除范围包括楔形肝切除、Ⅳb和Ⅴ肝段或联合尾状叶的切除。对T2期患者是否行肝叶切除仍存在争议。有报道[12]指出，T2期患者行常规胆囊切除术的5年生存率为10%～61%，行根治性手术的生存率为54%～100% ，继而建议此期患者需切除部分肝组织。Horiguchi等[13]在一项关于T2期患者仅切除胆囊床与切除肝Ⅳb+Ⅴ段疗效的比较中得出，对于T2期的患者，仅行胆囊床切除术与肝叶切除术的5年生存率分别为76.2%和65.9%，术后胆囊癌的复发率分别为32.7%和26.7%，差异均无统计学意义。T3、T4期患者，病变已侵及肝脏，对这类患者来说，肝叶切除变得尤为重要，主要为楔形肝切除术，必要时切除右半肝联合尾状叶切除。有研究[14]表明，胆囊癌侵犯肝组织时各方向的浸润深度并不一致，常规楔形切除胆囊床2cm范围的肝组织可能无法达到切缘阴性，故建议行规则性肝段切除术。直接规则性切除第Ⅳb及Ⅴ肝段与不规则楔形切除肝组织相比，可减少出现局部肝缺血坏死、肝断面出血及胆漏的风险，有利于提高手术的安全性。

2)淋巴结清扫术：是否存在淋巴结转移是评价胆囊癌患者预后的一项重要指标。随着浸润深度不同，发生淋巴结转移的概率不一，分别为：T1a0～2.5%，T1b5%～16%，T2 9%～30%，T3 39%～72%，T4 67%～80%[9-10]。胆囊癌根治性切除术中对淋巴结清扫范围并无明确规定，AJCC2010年颁布的第7版肿瘤分期指南[8]中将胆囊周围淋巴结分为2组：第1组包括胆囊管淋巴结、胆总管淋巴结及肝十二指肠周围淋巴结(肝动脉和门静脉旁淋巴结)；第2组包括胰十二指肠淋巴结、腹主动脉旁淋巴结及肠系膜上动脉旁淋巴结等。第2组淋巴结出现转移即为远处转移(M1)，对于此类患者淋巴结清扫已无法延长患者生存时间。对于未出现远处转移的患者，根治性手术淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝动脉、肝门横沟、胰头周围及腹主动脉周围的淋巴结。因术中无法判断淋巴结是否已出现转移，适当扩大淋巴结清扫范围很有必要。

3)肝外胆管切除术：肝外胆管切除术适用于肿瘤直接侵犯肝外胆管的患者(Ⅲ、Ⅳ期)，目前胆囊癌患者是否应行肝外胆管切术仍存在争议。李江等[15]对15例侵犯肝门胆管而导致梗阻性黄疸的患者进行回顾性分析，切除肝外胆管的扩大根治组生存时间明显高于其他各组。Nagakura等[16]通过对54例胆囊癌患者的研究显示，T2～T4期患者行肝外胆管切除术可显著延长患者的生存时间。Shimada等[17]研究发现，T2期患者切除肝外胆管后的3年生存率为60%，5年生存率为49%，而未切除胆管组的3年生存率为0%，故认为T2期患者亦行肝外胆管切除术。有时盲目扩大手术切除范围并未对延长患者生存时间起到实质性的作用，特别是ⅣB期的患者，反而加大了手术创伤和风险，同时增加了出现术后并发症(如胆漏)的可性，所以也有学者对Ⅳ期胆囊癌患者是否应行肝外胆管切除术提出质疑[18]。 笔者认为，对于T2、T3期患者可通过切除肝外胆管来延长患者生存时间，而对于T4期的患者，术前应进行严格的手术风险评估，适当条件下可行肝外胆管切除术。

4)胰十二指肠切除术：当出现胰头后部淋巴结转移或病变邻近胰头部时，具备行胰十二指肠切除术的指征。因胆囊癌患者多处于ⅢB期或Ⅳ期，自身条件较差，同时此手术创伤及风险巨大，患者常无法耐受手术，其疗效尚未得到确认。目前胆囊癌患者行胰十二指肠切除术疗效仍不理想，对该术式的选择需谨慎。

5)转移灶的切除：胆囊癌转移方式主要为淋巴结转移、直接转移、血液转移及种植转移，若胆囊癌患者直接转移至相邻器官，未出现淋巴结转移，可给予切除相应转移组织并行淋巴结清扫，预后较好；若已通过淋巴结或血液转移，尤其是通过淋巴结转移，因转移范围广，仅切除相应转移组织并无法达到满意效果，且可能因过大的手术创伤而降低患者生存质量，此时姑息性治疗应较合适。

6)射频消融(RFA)技术：RFA是一项通过热毁损原理，使肿瘤内部蛋白凝固、变性坏死从而达到肿瘤原位灭活目的的新技术，是当前最新的靶向治疗方法之一，现已广泛运用于临床，如CT引导下肺肿瘤的RFA治疗及彩超引导下肝肿瘤的RFA治疗等。随着RFA技术的逐渐成熟、多极消融电极针的换代，RFA技术将逐渐与注射无水酒精、局部麻醉药、化疗药物等辅助治疗相结合，应用范围在临床实践中亦将逐步拓展[19]。目前RFA技术已初步应用于胆囊癌肝转移的外科手术中。李珂等[20]分析了34例胆囊癌肝浸润患者，将其分为单纯外科手术组和RFA组，结果显示：2组患者术后并发症(腹腔出血、胆道损伤、胆漏等)的发生率比较差异有统计学意义，RFA技术在降低手术后并发症方面优于单纯手术。丁辉等[19]对18例胆囊癌患者应用RFA进行肝切手术，未出现腹腔内出血、肝衰竭、切口感染及围术期死亡等严重并发症，证实RFA在胆囊癌治疗中是安全的。RFA虽具有安全、出血少、疗效好等优点，但仍存在一定的局限性，如肿瘤过大时存在消融不完全、术后局部复发等问题，目前尚无统一的RFA临床操作规范，消融技术在胆囊癌治疗中的应用处于探索阶段。术中运用RFA技术在减少术后并发症方面虽优于单纯手术，但对于晚期胆囊癌患者治疗仍是难点，如何取得技术上的突破是目前继续解决的问题[21]。

3.2意外发现的胆囊癌的治疗

意外发现的胆囊癌分两类：1)术前诊断为胆囊非恶性病变(胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉等)，术后病理诊断为胆囊癌。2)术前诊断为胆囊非恶性病变，术中意外发现胆囊癌。对前者而言，具体治疗方式由癌肿浸润深度决定。①T1a期：完全切除胆囊后，在无破损、无胆汁外漏及切缘阴性的情况下，预后良好,5年生存率近100%，无需二次手术治疗。②T1b期：目前意外发现的T1b期胆囊癌患者治疗方式的选择仍存在争议，但大多数学者仍倾向于行二次根治性手术治疗。③T2期：目前普遍认为此期意外发现的胆囊癌应行二次根治性手术切除，切除范围包括部分肝组织或Ⅳb和Ⅴ段肝叶切除、淋巴结清扫。有研究[22]指出，T2期胆囊癌患者行根治性切除术后5年生存率可由20%提升至70%。④T3、T4期：此期患者大多数已出现淋巴结或远处转移，往往无法耐受再次手术创伤，对这类患者行姑息性治疗更为适合。对于再次手术时机的选择，目前尚无明确规定，但一致认为二次手术应尽早实施，通常为单纯胆囊切除术后1～3个月。术中怀疑胆囊存在恶性病变时，应行术中冰冻切片检查明确胆囊病变性质。腹腔镜胆囊切除术因易引起胆囊穿孔、胆汁外溢等而导致癌细胞在腹腔内或戳孔种植，故若正在行腹腔镜手术而术中病理提示为胆囊癌时，亦中转开腹手术，根据肿瘤的分期及胆囊周围情况选取合适的手术方式。

3.3胆囊癌的辅助治疗

1)化疗：目前尚缺乏针对胆囊癌的有效化疗药物，亦无统一、标准的联合化疗方案可供参考。单一5-氟脲嘧啶(5-FU)化疗药物治疗胆囊癌的效果有限，多种化疗药物联合使用可达到较好的治疗目的。目前胆囊癌的化疗方案多以5-FU为基础的联合化疗方案，主要有FAM方案、FPD方案和FPM方案，以FAM(5-FU，ADM，MMC)方案最常用。对晚期胆囊癌无法手术切除的患者可试用FAM方案化疗使肿瘤体积得到明显缩小，少数病例甚至可完全缓解病情。日前以吉西他滨(Gemcitabine，2′，2′- 双氟脱氧胞苷)为基础的联合化疗方案已在临床初步应用。

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢药物，通过阻断肿瘤细胞DNA的合成来抑制肿瘤细胞的生长。许多学者[23-24]认为，吉西他滨联合铂类化疗药物可作为晚期胆囊癌患者的标准治疗方案。胡学文[25]将30例晚期胆囊癌患者随机分为2组，治疗组采用顺铂联合吉西他滨治疗，对照组单用顺铂治疗。结果显示：治疗组总有效率高于对照组(86.7%比66.7%)，生理功能、躯体疼痛与活力评分均明显高于对照组。韩娜[26]对16例晚期胆囊癌患者采用吉西他滨联合奥沙利铂化疗，总有效率为43.7%，中位生存期为12.8个月，不良反应较轻，患者均能耐受，提示疗效确切且具有较高的安全性。近期吉西他滨与奥沙利铂联合组成的CEMOX方案已成为晚期胆道癌患者的福音，来自印度的改良CEMOX方案不仅可得到良好的近期疗效，部分无法手术切除的患者也因此获得了根治性手术的机会[27]。吉西他滨除与铂类联合用药外，与氟尿嘧啶、靶向治疗药物联合亦可使胆囊癌患者获得良好的治疗效果[28-29]。

近年来许多学者对介入区域性化疗治疗胆囊癌的疗效加以肯定，此种将化疗药物通过肝总动脉直接注入病变部位的治疗方法，具有到达靶器官药物浓度高、术前应用有助于提高手术切除率、术后应用可减少术后复发和转移、抑制肿瘤生长并延长患者生存期、减轻化疗的全身毒副作用等优点，但若胆囊癌出现全身多发性转移时，介入区域行化疗则无法控制肿瘤的生长。

2)放疗：传统的胆囊癌放疗方法包括外照射、近距放疗和术中放疗，近期出现的放疗强度调节治疗(IMRT)亦证实对胆囊癌有良好的治疗效果。目前对于这些放疗方式仍缺乏大样本随机对照实验证实其疗效。一般认为，对于手术切除范围已足够的早期胆囊癌患者，辅助放疗并不能使其获益，所以对早期胆囊癌患者行根治性切除后可无需行放射治疗。对进展期、晚期胆囊癌术后和无法行手术切除的患者，放射治疗可能会延长患者的生存时间。然而这些结论尚缺乏足够的临床研究证实，对放疗剂量、放疗时间、放疗方式的选择也有待于进一步研究与探讨。

3)靶向治疗：分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某种信号分子为靶点，通过选择特异性的阻断剂干预该分子调控的信号转导通路来抑制肿瘤的生长及侵袭。目前针对胆道系统恶性肿瘤的靶点主要有表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮因子(VEGF)、有丝分裂原胞外信号调节酶(MEK)及其他潜在靶点。分子靶向治疗的研究多倾向于EGFR，EGFR与化疗药物联合能提高治疗效果。Gruenbeger等[30]对30例无法手术切除的胆道恶性肿瘤患者(3例GBC，9例ICC，18例ECC)进行西妥昔单抗联合吉西他滨和顺铂化疗治疗，结果显示：总有效率为63%，其中3例获得完全缓解，中位无进展生存期8.3个月。在Lee等[31]的一项二期试验中，以135例晚期胆道癌患者(GBC47例)为治疗组，133例晚期胆道癌患者(GBC35例)为对照组，治疗组采用埃罗替尼联合吉西他滨和奥沙利铂治疗，对照组采用吉西他滨联合奥沙利铂治疗，结果显示2组整体中位生存期比较差异无统计学意义，但治疗组的中位无进展生存期明显高于对照组(5.8个月比4.2个月)，表明加用埃罗替尼可有效延长患者的生存时间。目前靶向治疗药物仍处于早期临床试验阶段，需大样本多中心的循证医学评估其疗效。肿瘤形成原因复杂，需多靶点联合阻断才可能产生满意效果，随着临床基础研究的深入，分子靶向治疗将具有良好的前景。

4结语与展望

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，虽然近年来胆囊癌的治疗方式已有所发展，但其预后仍较差，这与胆囊癌早期症状不典型及其生理特性有关。 目前，胆囊癌的治疗仍以手术治疗为主，主要手术方式有：普通胆囊切除术、胆囊癌根治术及扩大的胆囊癌根治术。对于T1b期和T2期胆囊癌手术方式的选择仍存在一定争议，争议的焦点是扩大切除范围是否能有效延长患者存活时间及提高患者生存质量。目前胆囊癌的基础研究已进入细胞、分子水平，随着学者们不断对胆囊癌发病机制的探索，胆囊癌的辅助治疗亦得到充分发展，其中放疗对胆囊癌的疗效仍需进一步探讨。随着化疗药物的不断更新和分子靶向治疗的研究不断深入，胆囊癌的治疗将得到长足的发展。因早期胆囊癌预后较好，中晚期往往预后不良，甚至失去手术机会，故早期诊断胆囊癌尤为重要。加强对高危人群的筛查，对存在胆囊结石、胆囊息肉等危险因素的患者及时处理是预防胆囊癌的重要措施。诊断胆囊癌后，根据患者的具体情况选择个体化的综合治疗方案是延长患者存活时间的关键。目前胆囊癌的外科治疗方式并无明显进展，吉西他滨、铂类的联合化疗及分子靶向治疗已成为当前胆囊癌治疗的研究热点；同时有许多胆囊癌新的辅助疗法正处于实验阶段，仍缺乏大样本的循证医学证据证明其疗效，相信随着学者们对胆囊癌研究的不断深入，终将为患者带来福音。

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(责任编辑：周丽萍)

收稿日期：2015-04-29

中图分类号：R735.8

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)02-0102-06

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.041