曲美他嗪在心血管疾病中的药理学研究进展

林　丽，冯林松，吴国芳

(上海中医药大学附属曙光医院松江分院a.内科； b.外科，上海 201600)

曲美他嗪在心血管疾病中的药理学研究进展

林丽a，冯林松b，吴国芳a

(上海中医药大学附属曙光医院松江分院a.内科； b.外科，上海 201600)

关键词：曲美他嗪； 化学性质； 药理学

曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是属于其他类抗心绞痛心血管药物，它的药理学作用比较独特，近年来已引起社会的广泛关注[1-5]。TMZ通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定，因此几乎不影响血流动力学和心肌氧耗，在治疗心血管疾病方面具有良好的临床应用价值。笔者就TMZ在治疗心血管疾病方面的药理学研究成果作一综述。

1TMZ的化学性质

TMZ活性成份为盐酸曲美他嗪，其化学名称：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。化学结构式：

分子式：C14H22N2O3·2HCl，分子量：339.3。本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后呈白色。

2TMZ的药理作用

2.1影响心肌细胞的代谢

通过抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1或激活丙酮酸脱氢酶，TMZ从而可以阻止脂肪酸的氧化磷酸化，促进细胞内的脂肪酸向葡萄糖转化，进而可以提高葡萄糖的利用率，在促进细胞新陈代谢的同时抑制脂肪酸氧化引起的不良反应。Fragasso等[6]运用双盲、交叉设计的方法将12例心力衰竭患者随机分成安慰剂组和治疗组，所有患者均标准运用血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、长效硝酸酯类药物和利尿剂，治疗组加用TMZ，90d为一周期对心功能情况予以评估。结果，治疗组纽约心脏病协会心功能分级和左室射血分数均明显改善，磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值较对照组增加了33%(P=0.03)。磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值作为一项心肌能量代谢指标，对心力衰竭患者的预后有一定的预测作用。心肌细胞内高能磷酸盐水平的升高，可能是TMZ改善心力衰竭患者左心室收缩功能的原因。庄海舟等[7]对实验性心肌梗死后心力衰竭的大鼠分成3组，心力衰竭对照组(S组)，心力衰竭服用倍他乐克组(B组);心力衰竭服用TMZ组(T组)。用药6周后，发现TMZ组的大鼠左室压力指标明显改善，血浆ANP、HA值下降，能改善心肌的病理和超微结构。

2.2对线粒体的作用

心肌细胞中的线粒体有助于合成ATP并维持Ca2+的平衡。TMZ可以通过提高Ca2+的通透性来促进心肌细胞的能量代谢。而缺氧时TMZ可以与膜上的通透性蛋白结合从而使其失去活性，进而消除由于Ca2+导致的线粒体肿胀[8]。赵环宇等[9]观察TMZ(万爽力)对缺血性心脏病心绞痛的临床疗效。将80例2型糖尿病合并缺血性心脏病患者随机等分为TMZ(治疗)组和常规治疗对照组。TMZ组在常规治疗的基础上每日予以TMZ20mg，3次·d-1，12周为一疗程。结果:TMZ组心电图总有效率:心绞痛次数，硝酸酯类药物的剂量减少，运动时间延长，均优于常规治疗对照组(均P<0.05)，且未出现严重不良反应。表明TMZ可以抑制线粒体内脂肪酸氧化促进葡萄糖氧化，产生更多的ATP，提高心肌收缩性；减少了Ca2+和Na+聚集，有保护细胞膜作用。

2.3提高组织对缺氧的耐受力

心肌细胞膜以及肌浆网的完整性有利于细胞功能的维持。而如果注射100μmol·L-1的TMZ到心肌细胞，那么在缺氧的环境下心肌细胞中乳酸脱氢酶(DLH)渗出量很明显降低，同时细胞肌浆网完整性也会显著提高，从而提高了组织对缺氧的耐受力。樊晓洋[10]研究TMZ治疗缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效，将收治的缺血性心肌病心力衰竭患者58例，随机分为观察组和对照组各29例，观察组在常规治疗心衰的基础上加TMZ口服。对照组给予常规应用抗心衰治疗，疗程3个月。结果显示:与治疗前比较，治疗后2组ESV、FS、SV和LVEF均差异有显著性(P<0.05)；治疗前2组比较无显著性差异，治疗后观察组ESD、ESV、FS、SV和LVEF改善较对照组更明显(P<0.05)；2组均无严重不良反应发生。说明在常规治疗缺血性心肌病心力衰竭的基础上加用TMZ可以进一步降低ESD、ESV，提高FS、SV、LVEF，改善患者的心脏收缩功能，提高患者的运动耐量。

2.4消除氧自由基

在心肌缺血以及再灌注时氧自由基的产生会导致细胞的损伤。相关研究人员利用酶学和化学荧光法以及证明，TMZ能够通过抑制黄嘌呤过氧化酶的催化作用来消除氧自由基的产生。贺琳等[11]将80例慢性心衰患者随机分为对照组(常规抗心衰治疗)和TMZ组(常规抗心衰+TMZ治疗)，2组疗程均为6个月。2组患者在给药前和用药6个月后观察氧化应激、超声心动图指标，并行6min步行实验评价患者运动耐量的改善情况。结果用药6个月后，2组6min步行距离较用药前均明显增加(P<0.05)。与对照组比较，TMZ组血浆超氧化物歧化酶(SOD)水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，射血分数和6min步行距离增加更为显著(P<0.05)。研究发现氧自由基在心衰发展中起着重要的作用，TMZ能降低氧化应激水平，改善心功能，增加慢性心衰患者运动耐量。许荣丽[12]在用TMZ片治疗180例稳定型心绞痛患者中，得出结论：TMZ片能对抗交感毒性作用，改善缺血心肌细胞的能量代谢，维持跨膜钠-钾泵的正常转运功能，减少细胞内酸中毒以及钙超载，维持缺血心肌细胞的收缩功能和减轻氧自由基对心肌细胞的损伤作用，从而缓解心绞痛发作次数和改善患者的预后。金菊香等[13]探讨TMZ对吡喃阿霉素(THP)致心肌自由基损伤的影响，将36只Wistar大鼠随机分为吡喃阿霉素组13只、TMZ干预组(THP+TMZ组)13只和正常对照组10只。结果发现:TMZ对吡喃阿霉素导致的心肌自由基损伤具有保护作用，可能与减少自由基产生，减轻细胞核、线粒体、闰盘等细胞结构的破坏有关。

2.5抗中性粒细胞和血小板聚集

在心肌缺血或者再灌注时，如果中粒细胞发生聚集将极大损伤心肌细胞。而用TMZ则能够通过抑制白细胞向缺血区域聚集来减少对组织的损害；同时TMZ也可以通过减少血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的含量来减少血小板的聚集[14]。马美菊[15]将60例不稳定型心绞痛患者随机分为联合组和对照组，对照组采用常规治疗，联合组在常规治疗基础上加用TMZ联合辛伐他汀治疗。比较2组的临床疗效。结果联合组总有效率为93.3%，对照组为70.0%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后平均每天发作次数显著下降，平均每次发作时间显著缩短，且联合组改善更显著(P<0.01)。治疗后联合组血脂、CRP及白细胞计数指标较对照组显著改善(P<0.01)。王勇等[16]观察TMZ短期应用对慢性心力衰竭(CHF)患者血小板活化功能指标及炎性因子水平的影响。将65例CHF患者随机分成常规治疗组32例和TMZ组33例,TMZ组在常规治疗基础上加用TMZ20mg、3次·d-1,共6个月。比较2组治疗前后血小板活化功能指标CD62p、CD63水平及炎症指标hs-CRPI、IL-6 变化。结果显示CHF患者CD62p、CD63水平明显高于正常(P<0.05)，治疗后CD62p、CD63、IL-6、hs-CRP水平较治疗前明显降低(P<0.05)，TMZ治疗组上述指标改善更明显(均P<0.05)。结果表明TMZ短期应用能抑制血小板活化，减少血小板黏附和聚集，降低炎性因子水平，改善心脏功能。侯金圆[17]将90例老年不稳定型心绞痛患者随机分为复方丹参滴丸组、TMZ组和联合治疗组，每组30例。所有患者均给予常规抗心绞痛药物治疗，复方丹参滴丸组另给予复方丹参滴丸治疗，TMZ组另给予TMZ治疗，联合治疗组另给予复方丹参滴丸联合TMZ治疗。结果显示:联合治疗组临床疗效总有效率优于复方丹参滴丸组、TMZ组(均P<0.01)；联合治疗组心电图总有效率优于复方丹参滴丸组、TMZ组(P<0.05)；治疗后联合治疗组血小板聚集率、血栓素B2降低程度均优于复方丹参滴丸组、TMZ组(P<0.05)。结果表明：复方丹参滴丸联合TMZ治疗老年不稳定型心绞痛疗效显著，且TMZ有抗血小板聚集作用。

2.6调节细胞内的pH值

细胞的代谢在很大程度上受到了其内pH值的影响，在缺氧的情况下如果pH值过小，细胞的酸化很严重损害细胞的功能，而TMZ能明显改善细胞的pH值，通过提高细胞对酸的缓冲能力来降低氯化铵对于细胞的酸化程度[18]。

2.7抗炎、改善血管内皮功能的作用

马琦琳等[19]探讨TMZ对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)及肌钙蛋白(IcTnI)的影响。结果表明TMZ能够抑制PCI术后炎症反应，减少膜脂质的过氧化损伤，从而减轻PCI术造成的心肌细胞损伤，预防再狭窄，为PCI术患者提供心脏保护。熊攀等[20]将80例同期收治的高血压病伴阵发性房颤患者，随机分为观察组和对照组各40例，均予钙离子拮抗剂和(或)利尿剂降压，并于房颤复律后24h内开始口服胺碘酮，第1、2周分别为600、400mg·d-1，其后改为200mg·d-1；观察组在此基础上口服TMZ20mg·次-1，每日3次。2组均服药12个月。观察2组治疗前后疗效及左房内径、血清CRP水平变化。结果显示观察组有效率显著高于对照组(P<0.05)；治疗后观察组左房内径显著小于对照组、血清CRP水平显著低于对照组(P<0.05)。研究表明TMZ治疗高血压病伴阵发性房颤疗效确切，可能机制为抑制炎症反应及左房重构。熊攀等[21]研究TMZ对不稳定型心绞痛内皮素(ET)、一氧化氮(NO)的影响。将不稳定型心绞痛患者80例随机分为TMZ组(40例)与常规治疗组(40例)，治疗前及治疗4周后测定血浆ET、NO水平。40例健康人作为正常对照组，在静息空腹状态下采血测定血浆ET、NO水平。结果显示:不稳定型心绞痛患者血浆NO水平明显下降，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)；血浆ET水平明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)；TMZ组与常规治疗组治疗前血浆ET、NO水平比较无显著性差异(P>0.05)。TMZ组治疗后血浆NO水平明显升高，血浆ET水平明显降低，与治疗前比较有显著性差异(P<0.01)，与常规治疗组治疗后比较也有显著性差异(P<0.01)。实验表明TMZ对不稳定型心绞痛患者具有保护内皮功能的作用。

3问题与展望

近年来随着对TMZ的不断深入研究，TMZ在治疗心血管疾病方面发挥着重要作用，并显示出其独有的优势。但是研究思路和方法仍有不足之处：1)研究方法单一，多局限于部分理化指标的短期观察，特别是缺乏多中心、随机、双盲、安慰剂对照的资料，治疗效果缺乏说服力；2)个体化治疗居多，实验结果多难重复；3)病例样本小，缺乏循证医学的随机大样本观察资料；4)缺乏统一的标准，随意性强、重复性较差。尽管目前的研究不完善，但是TMZ治疗心血管疾病的临床效果满意，是治疗心血管疾病的有效药物之一。对于TMZ治疗心血管方面疾病，可以从开展TMZ的药理学作用机制和循证医学的随机大样本多中心、双盲、随机对照的观察资料进行研究，制定统一的标准，使其真正成为临床治疗疾病的新方法。

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(责任编辑：罗芳)

收稿日期：2015-05-18

通信作者：冯林松，主治医师，E-mail:18918351760@189.cn。

中图分类号：R972+.3； R54

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)02-0099-03

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.040