FOXQ1在胃癌组织中的表达及意义*

陕西省核工业二一五医院(咸阳 712000)　吴宏培　鲁　鸣　李俊海　刘娟妮　张　佳　王健生▲



FOXQ1在胃癌组织中的表达及意义*

陕西省核工业二一五医院(咸阳 712000)吴宏培鲁鸣李俊海刘娟妮张佳△王健生△▲

摘要目的：探讨FOXQ1在胃癌中的表达及与胃癌患者临床病理资料的相关性。方法：采用免疫组化方法检测60例胃癌组织和癌旁组织中FOXQ1的表达情况，并分析其表达情况与临床病理特征及预后的关系。结果：FOXQ1在胃癌中主要表达在细胞浆,在60例胃癌组织中,37例表达阳性,阳性率61.7%,明显高于癌旁组织(23.9%)。FOXQ1的表达强度与胃癌的临床分期、病理分级及淋巴结的转移情况有相关性(P<0.05),与其他临床病理特征无明显相关性(P>0.05)。经Kaplan-Meier法生存比较，FOXQ1的阳性表达者比阴性表达者生存期短(P<0.05)。结论：FOXQ1在胃癌组织中表达较高,在癌旁组织表达较低,FOXQ1表达量的高低与胃癌临床分期、病理分级及淋巴结转移及预后有较好的相关性。

主题词胃肿瘤免疫组织化学基因表达调控,肿瘤@叉头框蛋白Q1

胃癌是全世界范围内常见恶性肿瘤之一,尤其在东亚,其发病率及死亡率均较高[1-2]。尽管近年来对于胃癌的化疗及手术等治疗的手段越来越多,进展期胃癌的预后仍然较差,寻找胃癌新的标志物来预测胃癌早期转移及预后显得极为重要[3]。叉头框蛋白Q1(Foxkhead box 1, FOXQ1),也叫HFH1,为FOX基因家族成员,是一种核转录调控因子,主要功能是可以稳定结合靶基因启动子区域的C盒等核心元件,控制基因转录活性而发挥生物学效应[4]。已有研究表明FOXQ1与毛囊形态发生和胃上皮分化有关[5]。在胃中其参与胃酸分泌和粘蛋白基因表达[6]。近来在结肠癌、肺癌和乳腺癌的研究发现FOXQ1表达与肿瘤转移及预后明显相关[7-10]。本研究对胃癌中FOXQ1的表达进行免疫组化研究,并进一步探讨FOXQ1基因表达与胃癌临床病理特征及预后的关系。

材料与方法

1材料选择两院2009年1月至2010年2月临床病理资料完整的患者60例,术前均未行放化疗,且经病理证实为胃腺癌。随访时间截止于2015年1月。男38例,女22例,年龄45～68岁。I～II期29例,III～IV期31例,淋巴结转移32例,无淋巴结转移28例。取同一标本距肿瘤组织5 cm以上的正常胃组织作为对照组。组织学分级及肿瘤分期参照2010年国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会分期标准(UICC/AJCC)。所有病例均经两位病理医生复诊确认。

2方法胃癌标本经10 %福尔马林固定,石蜡包埋后连续切片,厚度为4 μm。免疫组化SP二步法检测。兔抗人FOXQ1抗体购于Abcam公司,稀释比例为1∶200,实验步骤严格按照各试剂说明书进行,实验用已知阳性片作阳性对照,采用PBS代替一抗做为阴性对照。

3结果判定阳性细胞为细胞质淡黄色、棕黄色和棕褐色。根据染色细胞百分率和染色程度进行评定和分析。①按细胞阳性着色强度评分：阴性评0分,淡黄色评1分,棕黄色评2分,棕褐色评3分。②按阳性细胞所占的细胞百分比评分：阴性评0分，阳性细胞数<25% 评1分，阳性细胞数25%～49% 评2分，阳性细胞数50%～74% 评3分，阳性细胞数为>74% 评4分。把两项得分的乘积≤3为阴性,>3为阳性。

4统计学方法采用SPSS 18.0统计软件包进行数据分析；使用X2检验和Fisher’s精确检验；组间比较采用Log-rank检验,生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

1FOXQ1在胃癌中的表达见图1。在胃癌组织中FOXQ1的表达主要在细胞浆,在60例胃癌组织中,有37例表达阳性,阳性率为61.7%(37/60),23例表达阴性(38.3%)。癌旁组织中共有14例表达阳性,阳性率为23.9%(14/60),46例表达阴性(76.1)。在胃癌组织中的表达高于癌旁组织(P<0.05)。

2FOXQ1表达与临床病理指标的关系见附表。FOXQ1在胃癌中的表达与胃癌病理分级、临床分期及淋巴结转移有相关性(P<0.05)。

3FOXQ1表达与预后的关系见图2。Kaplan-Meier分析表明，胃癌患者中FOXQ1的表达水平与患者预后相关(P<0.05)。FOXQ1表达阴性者中位生存期43.9个月,阳性者中位生存期32.5个月,阴性者比阳性者延长11.4个月,提示胃癌患者中FOXQ1阳性表达者预后较差。

A　肿瘤组织,B 癌旁组织

图2　FOXQ1表达与胃癌患者预后Kaplan-Meier生存曲线

临床病理特征n低表达高表达P值年龄0.794 <60351421 ≥6025916性别0.787 男371522 女23815吸烟1.000 有461828 无1459饮酒0.544 有451629 无1578肿瘤分化程度0.000 高1073 中371621 低13013TNM分期0.014 I～II241410 III～IV36927淋巴结转移0.001 无23158 有37829

讨论

FOXQ1为FOX转录因子家族成员，在发育、代谢、肿瘤及老化中起重要作用[9-10]。作为第一个被研究的FOX基因,在A10细胞中研究发现了FOXQ1抑制平滑肌特异的基因,如Sm22α和telokin。在胚胎干细胞中,研究发现FOXQ1为Hoxalde 下游。人FOXQ1位于染色体6p23-25，其在人类肿瘤的病因中起重要作用[10]。新近研究发现FOXQ1zai结肠癌和乳腺癌中高表达，且与患者临床预后相关[9-10]。

本研究应用免疫组化二步法技术，检测胃癌中FOXQ1蛋白的表达情况及其与临床病理指标以及预后的关系，研究结果表明，在60例胃癌组织中，FOXQ1主要定位于细胞浆，在癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，说明FOXQ1在胃癌中可能具有癌基因功能且与胃癌的发生相关。FOXQ1的表达与肿瘤分级、分期及淋巴结转移明显相关，表明FOXQ1高表达可能与胃癌进展相关。Kaplan-Meier分析发现,胃癌患者中FOXQ1的表达水平与患者预后相关(P<0.05)。FOXQ1表达阴性者中位生存期43.9个月，阳性者中位生存期32.5个月,阴性者比阳性者延长11.4个月,提示胃癌患者中FOXQ1阳性表达者预后较差。

综上所述,FOXQ1的高表达在胃上皮细胞恶性转化中起重要作用,与胃癌的生长、侵袭、转移及不良预后明显相关。对其在胃癌中的具体调控机制的探讨,有望为胃癌的诊断和治疗提供新的途径。

参考文献

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[2] Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J].International Journal of Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[3] 魏疆,禄邵英.胃癌患者中ZEB1蛋白的检测及其表达意义[J].陕西医学杂志,2015,44(1)：104-106.

[4]胡丹,姜 政,FOXQ1与消化道肿瘤相关性的研究进展[J].医学综述,2015,21(15):2732-2735.

[5]Feuerborn A, Srivastava PK, Kuffer S,etal. The Forkhead factor FoxQ1 influences epithelial differentiation[J]. Journal of Cellular Physiology,2011,226(3)：710-719.

[6]Verzi MP, Khan AH, Ito S,etal. Transcription factor foxq1 controls mucin gene expression and granule content in mouse stomach surface mucous cells[J]. Gastroenterology,2008,135(2)：591-600.

[7]Kaneda H, Arao T, Tanaka K,etal. FOXQ1 is overexpressed in colorectal cancer and enhances tumorigenicity and tumor growth[J]. Cancer Research,2010,70(5):2053-2063.

[8]Qiao Y, Jiang X, Lee ST,etal. FOXQ1 regulates epithelial-mesenchymal transition in human cancers[J]. Cancer Research,2011,71(8):3076-3086.

[9]Zhang H, Meng F, Liu G,etal. Forkhead transcription factor foxq1 promotes epithelial-mesenchymal transition and breast cancer metastasis[J]. Cancer Research,2011,71(4):1292-1301.

[10]Liu CY,Gao HJ, Mu ZM,etal. Progress in functions and molecular mechanisms of the transcriptionfactor Fox[J]. Acta Entomologica Sinica,2013, 56(3) : 312-322.

(收稿：2015-12-25)

【中图分类号】R735.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.06.041

*陕西省科技攻关项目(2009K01-85)

△西安交通大学第一附属医院

▲通讯作者