恶性高热研究进展

刘书婷，孙　妮，王　颖 综述，王寿勇 审校

(重庆医科大学附属儿童医院麻醉科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室/重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆 400014)



恶性高热研究进展

刘书婷，孙妮，王颖 综述，王寿勇△审校

(重庆医科大学附属儿童医院麻醉科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室/重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆 400014)

[关键词]恶性高热；发病机制；诊断；治疗；进展

恶性高热(malignant hyperthermia，MH)是一种罕见的、常染色体连锁的遗传性肌肉系统疾病，由临床常用的卤素类吸入麻醉剂和去极化肌松剂(琥珀酰胆碱)所诱发，接受全身麻醉的患者中发病率为1/5 000～1/100 000[1-2]。男女发病率比值为2.5～4.5。本文就MH的发病机制、诊断和治疗新进展进行综述[3]。

1发病机制

1.1病理、生理机制目前公认，MH属于肌肉系统的代谢性疾病，主要机制为在特异性药物触发下，骨骼肌细胞质中Ca2+浓度失控性升高，触发肌纤维持续强直性收缩，并随之出现产热量大量增加、组织缺氧、酸中毒及肌肉细胞坏死、弥漫性血管内凝血、心血管功能崩溃等表现。细胞质中Ca2+主要来源于肌浆网，系由于离子通道缺陷导致大量Ca2+从肌浆网释放所致。此外，钙池操纵的细胞外Ca2+内流也可能参与了MH的发作[4-5]。有研究证实，MH患者在疾病非发作期，其骨骼肌细胞质中Ca2+水平也高于正常人[6-7]，这可能暗示MH患者在正常情况下也可能存在较高的Ca2+跨膜背景流动。

1.2分子机制已经发现数种大分子与MH发作有关，(1)以兰尼定受体1(ryanodine receptor type 1，RYR1))最为重要。RYR受体为Ca2+释放通道，大体上分为1、2、3型，分别位于骨骼肌、心肌和脑组织中[8-10]。MH患者由于RYR1受体功能缺陷，在敏感药物触发下通道持续开放，大量Ca2+从肌浆网中流出，远远超过肌浆网上Ca2+泵的回收能力，导致肌纤维持续强烈收缩[11]。(2)与MH发作有关的大分子物质是二氢吡啶类Ca2+通道(dihydropyridine receptor， DHPR)。DHPR位于肌肉细胞横管膜上，是一种电压门控型通道，与RYR1在空间和功能上存在紧密联系。在肌膜发生去极化时，跨膜电位迅速传导至横管膜，兴奋DHPR并最终引起RYR1受体开放，Ca2+从肌浆网流出。目前认为，50%～70%的MH是由RYR1和DHPR受体所介导的[12]。(3)肌肉型烟碱乙酰胆碱受体(nicotine acetylcholine receptor，nAChR)被认为可能与琥珀胆碱触发的MH发作有关。nAChR为由5个亚基组成的多聚体配体门控型阳离子通道蛋白，允许K+、Na+、Ca2+等多种阳离子通过。在已有的文献报告中，单独由琥珀胆碱诱发的MH病例非常罕见，更多情况下，其可能通过兴奋nAChR，降低MH发作阈值而起作用。

1.3基因机制受体或离子通道功能异常主要受基因突变所控制。目前比较肯定的与MH发作有关的基因主要包括RYR1和CACNA1S基因。(1)RYR1基因：RYR1基因位于19q13.1-13.2，由160 000个碱基对编码160个外显子。RYR1基因变异非常普遍，自1992年首次发现RYR1基因突变与MH发作之间的关系以来，目前已有超过300个突变位点获得证实，其中约50个与MH发作有关。多数突变位点位于MH/CCD 1、2、3区(即所谓恶性高热/中央轴空病热点区域)。一项包含200个病例的多中心研究表明，半数以上的MH病例中检测到了RYR1基因突变，其中以1840C>T、6617C>T和6520G>A出现频率相对较高[13-14]。(2)CACNA1S基因：CACNA1S基因位于1q32，由93 500个碱基对编码44个外显子，决定DHPR的α1亚单位氨基酸序列。与MH发作有关的基因突变位点为3333A>G，导致α1亚单位上第1 086位氨基酸残基由精氨酸改变为组氨酸[15-16]。(3)有研究发现敲除编码小鼠内质网集钙蛋白(隐钙素)的CASQ1基因，可以诱导出类似MH的症状。但是，目前尚无证据表明CASQ1基因与人类MH发作有关[17-18]。

2临床表现

MH典型的临床表现为“一紧两高”，即肌肉强直、体温升高和呼吸末二氧化碳(PetCO2)升高。肌肉紧张可表现为咬肌或全身肌肉紧张，可呈现典型的“铁板样”骨骼肌痉挛。体温可在短时间内快速上升至42 ℃以上，PetCO2可达100 mm Hg以上。循环系统早期可表现为心率增快、心律失常、血压升高、发绀等，晚期可表现为循环崩溃和心搏骤停。辅助检查可发现高血K+、酸中毒、肌红蛋白、肌酸激酶、心肌酶谱等明显改变，早期即可出现DIC倾向。

但是，MH患者在临床表现上并无统一规律可循，在药物诱发因素、典型症状和实验室结果等方面均存在相当大的变异。近期，美国MH协会和欧洲MH协作组对登记在案的共计677例MH病例的总结表明，超过半数的MH病例由吸入麻醉药和琥珀酰胆碱共同触发，单纯由吸入麻醉药所诱发者占20%～40%，而单纯由琥珀酰胆碱诱发者仅有10余例。在吸入麻醉药中，接触氟烷后发作最快，其后依次是七氟烷、异氟烷和地氟烷，复合使用琥珀酰胆碱可进一步缩短MH发作时间。此外，仅有大约1/3的患者出现了咬肌痉挛症状，而且这部分患者多数使用了琥珀酰胆碱[13,19]。

此外，MH虽然是一种常染色体连锁的显性遗传病，但其发作情况似乎还受到其他多种条件影响。研究表明，大约有半数的MH患者可以检测到明确的基因突变，同时有报告显示并非每一次接触触发药物，均导致MH发作[13,20]。

3诊断

3.1临床诊断标准除典型的临床表现外，还可通过氟烷收缩实验、咖啡因收缩实验和基因检测来对MH进行诊断。目前，临床上最常用的临床诊断标准为北美和欧洲采用的Clinical高热评分(clinical grading scale，CGS)。它根据性质将临床表现分为七大类，分别计分，每一大类仅计一个最高分。总计分在50分以上，临床可基本确诊为MH，35～50分，MH可能性很大，20～<35分MH可能性较大，见表1。

表1　CGS标准(分)

3.2咖啡因-氟烷收缩试验(caffeine - halothane contracture test，CHCT)CHCT是目前公认诊断MH的金标准，一般于局麻下取股外侧肌或股四头肌，暴露于系列浓度的咖啡因(0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、32.0 mmol/L)4 min，或2%氟烷中10 min，肌肉对2.0 mmol/L咖啡因或3%氟烷的张力改变大于0.3、0.7 g为阳性，诊断为MHS(Malignant Hyperthemia Susceptible)，两者均为阴性诊断为MHN(Malignant Hyperthemia Non-susceptible)，仅对两者之一阳性分别诊断为MHSc(MHS-Caffeine)或MHSh(MHS-Halothane)[21-23]。

3.3基因诊断20世纪90年代，基因诊断即开始应用于MH的临床研究，其优势在于避免了有创的手术操作和风险，可提供术前预警信息，应用少量血液或组织标本就可完成检测。但是，如前所述，MH发病的关键基因RYR1存在众多突变位点，且有50%～70%的临床相关性，传统基于PCR技术的低通量基因诊断，用于寻找已知突变位点尚有困难，更不用说发现新的突变位点了。近年来，随着高通量、自动化基因测序技术的逐渐推广，对RYR1进行全基因测序从技术上讲已具有可行性，但其费用昂贵，且全基因测序用于临床存在一些伦理难题，测序中发现的无关突变基因可能涉及隐私问题。此外，由于MH存在明显的遗传异质性，即异常基因携带者在接触触发药物后并非必定发作MH，出现MH发作患者也并非必定能检测出异常基因，因此，即便基因诊断有所发现，临床上仍必须经CHCT来予以确定。因此，基因诊断作为MH诊断手段的临床价值尚有待于进一步开发[20,24]。

3.4微创代谢试验(minimal-invasive metabolic test，MIMT)为降低CHCT试验存在创伤以及术后感染、出血等风险，Schuster等[25]设计了MIMT。将特制半透膜微透析探头置入股外侧肌，经林格氏液1 μL/min平衡灌流15 min，向肌肉组织中注射4%氟烷大豆油溶液或80 mmol/L咖啡因溶液200 μL，15 min后，收集透析液测定其乳酸浓度，若乳酸浓度大于2.8 mmol/L(氟烷)或1.6 mmol/L(咖啡因)，即为阳性。与CHCT比较，MIMT创伤明显减轻，且微量氟烷和咖啡因局部注射也不构成诱发MH发作的危险，但该试验尚未经过大规模、多中心临床评估，目前尚不能替代CHCT作为MH的常规检测手段[25-28]。

4治疗

4.1停止触发药物使用一旦疑诊MH，应当立即停止琥珀酰胆碱和含氟吸入麻醉药的使用，采用其他静脉麻醉药物维持麻醉状态，并尽快结束手术操作。对吸入麻醉药诱发的MH，有条件者应更换全新麻醉机和呼吸回路，采用纯氧以正常通气量的2～4倍过度通气[29]。但是，对于麻醉时间较长的患者，体内已有大量的吸入麻醉药蓄积，即使更换麻醉机和呼吸回路，也不能迅速使患者脱离接触吸入麻醉药，采用无重复吸入装置可能更为恰当。此外，有研究认为，在呼吸回路中接入活性炭吸附装置，可以在2 min内将吸入麻醉药基本清除干净[30-31]。

4.2丹曲林(Dantrolene)治疗丹曲林是特异性RYR1受体拮抗剂，是目前公认的治疗MH发作的特效药，它能够关闭RYR1受体的异常开放，迅速减少肌浆网释放Ca2+，从而终止MH发作。推荐首次剂量2 mg/kg用蒸馏水稀释后静脉注射，每5分钟可重复，直至临床症状缓解，总量最高可达20 mg/kg[29]。但目前国内药监部门并未批准该药临床应用，少数医疗中心通过特殊渠道获得该药，在临床使用过程中，尚面临法律和伦理风险。

4.3对症处理对症处理主要包括快速降温、维持循环系统功能和内环境稳定，应当持续监测血气分析、电解质、磷酸肌酸激酶、肌红蛋白、心肌酶谱的动态变化，以评估病情进展和转归[29]。在获得丹曲林困难的情况下，以物理降温为基础的综合对症支持措施极为重要，除常规体表降温外，还应当立即实施胃管、肛管和尿管置入，并同时以4 ℃生理盐水持续灌洗。在降温幅度方面，欧洲MH处理指南推荐的目标是38.5 ℃以下[29]，但由于国内获得丹曲林困难，最好能将体温降至36 ℃以下。此外，早期就应当重视肾脏功能维护，积极补液和利尿，适当碱化尿液，预防肌红蛋白血症并发肾功能损害。

综上所述，MH是一种临床罕见的麻醉并发症，其发病机制尚不完全清楚，发作性质不规律，早期发现和积极采取应对措施，是成功处理的关键。

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作者简介：刘书婷(1989-)，在读硕士研究生，主要从事全身麻醉机制研究。△通讯作者，Tel:15683827075；E-mail:wangshyong@126.com。

doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.040

[中图分类号]R614.2

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)06-0836-03

(收稿日期：2015-05-08修回日期：2015-10-16)