左西孟旦对脓毒症诱导心肌功能障碍患者血流动力学的影响及其机制研究

闫智杰 李静 夏芝辉 韩飚 吴丽丽 潘毅

左西孟旦对脓毒症诱导心肌功能障碍患者血流动力学的影响及其机制研究

闫智杰 李静 夏芝辉 韩飚 吴丽丽 潘毅

目的 观察左西孟旦对脓毒症诱导心肌功能障碍（sepsis induced myocardial dysfunction,SIMD）患者血流动力学及炎症因子的影响。方法 采用多中心、随机、双盲、阳性药物对照方法。将SIMD患者分入左西孟旦组和多巴酚丁胺组，入选患者均用药前及用药后24h,从静脉采血5mL，置于以EDTA抗凝的试管中后立即送检，使用荧光免疫法测定BNP浓度，用ELISA法检测血清样本中IL-1及TNF-α的浓度，通过脉搏指示连续心输出量测定（Picco）监测CI、GEDV、ITBV、EVLM。结果 左西孟旦组较多巴酚丁胺组能够显著降低SIMD患者BNP和IL-1、TNF-α水平(P＜0.05)；左西孟旦组CI增加，GEDV、ITBV和 EVLM降低较多巴酚丁胺组明显(P＜0.05)。结论 与多巴酚丁胺比较，左西孟旦可以更明显改善SIMD患者的血流动力学参数及减少炎症因子的含量，具有明显的抗炎症作用，更适用于SIMD患者。

左西孟旦；脓毒症；心肌功能障碍；血流动力学；炎症因子

脓毒症诱导心肌功能障碍(SIMD)使重症监护病房患者的死亡率明显增加。SIMD具有明显的血流动力学功能障碍，表现心脏收缩功能及心排血量明显降低。炎症因子TNF-α和IL-1可直接或间接对心肌造成损伤，在心肌功能障碍中发挥关键性作用。左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，其通过增加细胞收缩蛋白对Ca2+的敏感性及K+通道的开放而兼有强心和扩血管作用。本研究对SIMD患者分别应用左西孟旦与多巴酚丁胺，结果显示左西孟旦更具有明显改善血流动力学参数的作用，而且可以减少炎症因子的含量，具有抗炎效应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年5月～2014年12月收住南昌大学第四附属医院重症医学科住院脓毒症患者60例，入选标准：脓毒症患者诊断参考2001年美国胸科医师协会/危重病医学会（ACCP/SCCM），同时伴有心肌功能障碍，满足

CI＜2.5l/min/m2，GEDVI＞800mL/m2、ITBVI＞1000mL/ m2、EVLMI＞14mL/kg。研究排除：原有心功能不全、器质性心脏瓣膜及结构缺损性心脏病、慢性肾功能衰竭、急性冠状动脉性疾病、主动脉瘤、恶性心律失常、严重气胸。符合入选标准患者60例，男45例，女15例，其中重症肺炎38例，泌尿系感染10例，腹腔感染8例及血源性感染4例。通过随机方法分入左西孟旦组和多巴酚丁胺组，每组各30例。左西孟旦组男22例，女8例，平均年龄（72.5±14.3）岁；多巴酚丁胺组，男23例，女7例，平均年龄（74.3±12.4）岁。左西孟旦组和多巴酚丁胺组患者的年龄、危重程度、基础疾病数目等一般资料差异无统计学意义。见表1。本研究所遵循的程序符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准并经受试者签署知情同意书。

表1 2组入选时临床资料比较（x±s）

1.2 方法 所有入选患者均应用心电监护仪持续动态监测血压、心电、呼吸及血氧饱和度，2组患者入院后给予常规抗菌素抗感染及接受心衰基础治疗的基础上，多巴酚丁胺组：给予盐酸多巴酚丁胺注射液(上海第一生化制药有限公司)疗程24h，以2μg/（kg·min）静脉滴注开始，如患者能耐受，则2h后加到4μg/（kg·min）持续静脉滴注。左西孟旦组：接受左西孟旦注射液(成都圣诺生物制药有限公司)，疗程24h，首先负荷量12μg/ kg，10min静脉注射，随后维持量0.1μg/（kg·min）。静脉滴注，如患者能耐受，则2h后增加剂量到0.2μg/（kg·min），持续静脉滴注。入选患者均用药前及用药后24h从静脉采血5mL，置于以EDTA抗凝的试管中后立即送检，BNP浓度的测定采用美国Biosite公司的TraiageBNP仪器，使用荧光免疫测定法，15～20min后显示屏直接显示出指数，范围为5～5000pg/mL，由本院检验科专人严格按照试剂说明书操作，批内批间变异系数分辨为513%和519%。细胞因子浓度的测定用ELISA法检测血清样本中IL-1及TNF-α的浓度。所有入选患者家属均签署行PICCO检测知情同意书，患者平卧位，行锁骨下中心静脉置管，并经股动脉放置一条PICCO专用监测导管由德国PULSION公司推出的新一代容量监测仪器，通过“热稀释”法得出CI、GEDV、ITBV和EVLM，为减少误差，需连续3次取均值。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件包进行分析处理，计量资料采用“x±s”表示，采用单因素方差分析one-way ANOVA，进行方差齐性检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，各组间两两比较采用q检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前各指标比较差异无统计学意义；2组治疗后BNP均有下降（P＜0.05），且左西孟旦组较多巴酚丁胺组下降更明显（P＜0.05）；左西孟旦组治疗后TNF-α、IL-1均明显下降（P＜0.05），多巴酚丁胺组治疗后TNF-α、IL-1与治疗前比较未见明显下降，差异无统计学意义。见表2。

表2 2组治疗前后BNP，TNF-α及IL-1比较（x±s）

2.2 2组治疗前Picco监测指标比较差异无统计学意义；2组治疗后CI均有所升高（P＜0.01），且左西孟旦组较多巴酚丁胺组升高更明显（P＜0.05）；2组治疗后EVLM、ITBV和GEDV均有所下降（P＜0.01）；左西孟旦组较多巴酚丁胺组下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

脓毒症（sepsis）是各种致病微生物或其毒素存在于血液或组织中，导致机体的一种全身性炎性反应，其发生率及病死率都很高，大约有40%～50%的脓毒症患者会发生心肌功能障碍，病死率高达70%～80%[1]。有效的预防和治疗心肌功能障碍是脓毒症治疗的重要组成部分。脓毒症诱导心肌功能障碍（sepsis induced myocardial dysfunction，SIMD）具有明显的血流动力学功能障碍，表现为心脏收缩功能、心排血量以及射血分数明显降低。脉搏指示连续心输出量测定（Picco）可测出心脏指数（CI）、全心舒张末容积（GEDV）、胸内血容量(ITBV)和血管外肺水(EVLM)，为判断心肌收缩力的变化、肺水肿程度和心脏前负荷状态提供宝贵资料。

炎症介质的大量释放在脓毒性休克及多器官功能不全综合症发生发展中起了关键的作用[2]，Kumar等[3]首先提出了脓毒症时心肌的损害至少一部分因素为炎性因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素1（IL-1）的作用，其主要通过影响钙离子流和通过一氧化氮合成酶（NOS）和细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加影响心肌收缩力[4]，TNF-α和IL-1在脓毒症患者心肌功能损伤中发挥着协同作用，单独存在时，它们均需要很高浓度才可以产生体外的心肌抑制功能，而在共存时，产生同样作用所需的浓度较前要低50～100倍，血清的心肌抑制效应只有在同时消除TNF-α和IL-1后才会消除。

近年来，有学者提出将脑钠肽又称B型脑钠肽（BNP）作为脓毒血症和感染性休克时心肌损伤和预后预测生化标志物[5]。B型脑钠肽（BNP）是一种主要由心室细胞分泌的多肽，当心室容量负荷或压力负荷增加时心肌合成和释放BNP就会增多，脓毒血症时心肌抑制、心功能不全是脓毒血症患者BNP增高的主要原因，脓毒血症时BNP水平升高的另一个重要的原因是BNP的合成和降解受内毒素和炎症因子的介导。这些炎症介质和内毒素除了对心脏有毒性作用，还可介导BNP基因的表达[6]。本研究结果显示，左西孟旦组较多巴酚丁胺组治疗后BNP下降更明显，与左西孟旦对SIMD患者的血流动力学具有明显改善外，且左西孟旦能减少炎症因子的含量，具有抗炎作用。

左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，它不增加心肌细胞内的钙离子浓度，而是通过增加细胞收缩蛋白对钙离子的敏感性来增强心肌细胞的收缩力，不增加心肌耗氧量，不易导致心律失常和细胞损伤，其明显改善血流动力学参数，同时既不损害心脏舒张功能，也不延长舒张时间。左西孟旦可开放血管平滑肌细胞膜及线粒体膜上三磷酸腺苷敏感型K+通道（K+-ATP），使血管充分扩张，可以降低肺动脉压、肺毛细血管嵌压和总外周血管阻力[7]。左西孟旦还可作用于一氧化氮合酶，生成一氧化氮（NO），以此控制冠状动脉的血流量[8]。除了在血流动力学方面有优势外，左西孟旦免疫调节剂抑制细胞凋亡等作用近来也备受关注。左西孟旦能够降低细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂质过氧化物丙二醛（MDA）、脑利钠钛(BNP)的水平以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体，从而具有抗炎、抗氧化以及对抗心肌细胞凋亡的作用[9]。既往研究多数是左西孟旦应用于心脏原发疾病所致心肌功能障碍患者具有明显改善其血流动力学及心功能状态，但对脓毒症诱导心肌功能障碍研究较少。本课题从炎症因子对SIMD的发病机制影响角度着手，分别应用左西孟旦与多巴酚丁胺，结果显示左西孟旦更具有明显改善SIMD患者血流动力学参数的作用，且左西孟旦组血浆中IL-1、TNF-α浓度明显降低，说明左西孟旦具有明显的抗炎症作用，与多巴酚丁胺比较更适用于SIMD患者。

表3 2组治疗前后Picco监测指标比较（x±s）

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Objective To observe the effects of levosimendan on hemodynamics and inflammatory factors in patients with sepsis-induced myocardial dysfunction (SIMD). Methods A randomized, double-blind, multicenter, positive controlled trial was performed. The SIMD patients were randomly divided into levosimendan group and dobutamine group. Five milliliter venous blood was collected 24 hours before and after treatment and stored in tubes with EDTA anticoagulant. The samples were immediately sent to determine the concentration of BNP by fluorescenceimmunoassay, test the serum content of IL-1 and TNF-α with ELISA, and monitor CI, GEDV, ITBV and EVLM by Pulse indicating continuous determination of cardiac output (Picco). Results Levosimendan reduced significantly the serum concentrations of BNP, IL-1 and TNF-α in patients with SIMD compared to dobutamine (P＜0.05). Furthermore, there were dramatically higher CI and lower GEDV, ITBV and EVLM in levosimendan group than dobutamine (P＜0.05). Conclusion Compared to dobutamine, Levosimendan could obviously improve the hemodynamic indexes of patients with SIMD and decrease the concentrations of inflammatory factors. Consequently, levosimendan has apparent anti-inflammatory role and is more applicable to patients with SIMD.

Levosimendan; Sepsis; Myocardial dysfunction; Hemodynamics; Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.002

江西省卫生厅计划基金项目 （20155374）

江西 330003 南昌大学第四附属医院重症医学科 （闫智杰 李静 夏芝辉 韩飚 吴丽丽 潘毅）

李静 E-mail：76514938@qq.com