B3型胸腺瘤术后放射治疗的临床价值探讨

刘宇　田野　张幸平　梁世雄



B3型胸腺瘤术后放射治疗的临床价值探讨

刘宇①田野②张幸平③梁世雄①

摘要目的：探讨B3型胸腺瘤术后放射治疗的临床价值和长期生存的预后因素。方法：收集1995年10月至2008年10月在同济大学附属上海市肺科医院接受胸腺肿瘤切除术并病理诊断明确的159例B3型胸腺瘤患者病历资料。按Masaoka临床分期，Ⅰ期12例，Ⅱ期33例，Ⅲ期62例，Ⅳ期52例。其中38例患者伴有重症肌无力。根治术后常规放射治疗的中位剂量50 Gy。不同时期共有58例接受化疗。Kaplan-Meier法计算总生存率、无进展生存率。Cox回归比例风险模型用于预后多因素分析。结果：中位随访时间为52（8～125）个月，全组5年总生存率为81.6%，5年无进展生存率为76.2%。5年局部控制率为82.6%，复发率为32.6%，转移率为9.3%。结论：B3型胸腺瘤治疗主要失败原因是局部复发和远处转移，肺和胸膜是胸腺瘤转移复发的主要部位。术后放疗可提高晚期胸脉瘤患者的局部控制率和总生存率。Masaoka分期、手术切缘和放疗是与5年无进展生存率相关的独立预后因素。

关键词B3型胸腺瘤放射疗法复发预后

作者单位：①同济大学附属上海市肺科医院放疗科（上海市200433）；②苏州大学附属第二医院放疗科；③重庆医科大学附属第一医院肿瘤科

胸腺瘤是前上纵隔最常见的起源于胸腺上皮细胞的肿瘤，占前纵隔肿瘤的50%，占纵膈肿瘤的15%［1］，由于存在局部外侵、播散、复发和远处转移，使其在生物学行为上表现为低度或潜在恶性［2］。临床上，胸腺肿瘤的复发与转移并不少见，而B3型胸腺瘤是其中复发率最高的一种类型。本研究回顾性分析同济大学附属上海市肺科医院接受胸腺肿瘤切除术的159例B3型胸腺瘤患者，探讨术后放射治疗对B3型胸腺瘤患者的临床价值和长期生存的预后因素。

1　材料与方法

1.1临床资料

收集1995年10月至2008年10月在同济大学附属上海市肺科医院收治的167例胸腺瘤患者，其中159例（167例中2例因重症肌无力于术后半个月、1个月内死亡，失访者为6例）符合入组条件，其中男性为95例，女性为64例，男女之比为1.5：1；中位年龄为45（33～76）岁。临床表现无症状或在体检时发现59例、咳嗽55例、胸痛43例，上腔静脉压迫症14例、重症肌无力38例、其他症状40例（包括气急、胸闷、声音嘶哑等）。Masaoka分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为12、33、62、52例。

入组标准：1）组织学病理证实的B3型胸腺瘤；2）按照Masaoka标准［3］进行重新分期；3）治疗方式有手术切除加术后辅助放疗和（或）化疗；4）有完整的临床和随访资料；5）治疗前无其他恶性肿瘤病史。

1.2方法

1.2.1手术治疗159例B3型胸腺瘤患者中行手术治疗者为130例，未能行手术治疗仅活检为29例。手术方式分为完全性切除（R0）、不完全性切除（R1）和仅做活检术3种，其中完全性切除为88例，不完全性切除为42例。切除范围包括整个胸腺及周围脂肪组织，对于局部浸润的病例进行扩大切除术。

1.2.2放疗159例B3型胸腺瘤中，接受放疗的患者为137例，其中术前放疗8例（肿瘤＞7 cm，且与周围组织粘连明显，直接手术有困难），术后放疗112例（肿瘤完全性切除，或不完全切除者，或活检术者），未手术而行放疗17例（患者拒绝手术，或合并心肺功能障碍，或者瘤体＞10 cm，且与周围组织粘连），未放疗者22例。术后辅助放疗以术前肿瘤病灶和术后残留区为靶区，放疗剂量为46～60 Gy/23～30次。接受术前诱导放疗者8例，其放疗靶区为可见肿瘤病灶，放疗剂量为36～40 Gy/18～20次。未手术29例中，接受放疗者17例，其放疗靶区为可见肿瘤病灶，放疗剂量为50～66 Gy/25～33次。放疗设备为美国瓦里安2300C/D型直线加速器，射线为6 MV-X线。大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）包括可见肿瘤灶或术前原发肿瘤灶；临床靶体积（clinical target volume，CTV）为GTV上下边缘各外放1 cm，前后左右边缘各外放0.5 cm；计划靶体积（planning target volume，PTV）为CTV边缘外放0.5 cm。计划以95%的剂量曲线包括全部PTV。计划肺受照射剂量为20 Gy的体积占全肺体积的百分比（V20）≤22%～28%，脊髓受照剂量＜40 Gy。放疗技术包括前后对穿照射野放疗、三维适型放疗和调强放疗。

1.2.3化疗58例患者在治疗的不同时期进行过化疗，其中5例为Ⅰ期、15例为Ⅱ期、23例为Ⅲ期、15例为Ⅳ期。化疗药物包括环磷酰胺、阿霉素、顺铂，氟尿嘧啶、长春新碱、多西他赛等，化疗方案不统一。

1.3统计学方法

采用SPSS 10.0软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法计算总生存率、无瘤生存率和局部控制率。Cox回归比例风险模型用于分析影响总生存的预后多因素分析。列入分析的因子包括性别、年龄、组织学分类、Masaoka分期、手术方式、放疗与手术间隔时间、放疗剂量、化疗、治疗。胸腔内治疗失败定义为胸腔内病灶未控或出现新病灶，可发生于纵隔、胸膜、心包或肺等部位。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1随访

采用书信或电话形式随访，随访至2013年9月31日，随访时间为8～125个月，中位随访时间为52个月，随访率96.3%。其中26例死亡，1例术后2年发生严重肺部感染而死亡，2例因心血管疾病而死亡，1例因术后长期肌无力而发生呼吸肌麻痹死亡（术后32个月），其余患者死亡均与肿瘤相关。生存期自确诊胸腺瘤日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期为止，生存时间以年表示。

2.2生存情况

全组5年总生存率分别为81.6%，5年无进展生存率为76.2%，5年局部控制率为82.6%，复发率为32.6%，转移率为9.3%。

2.3复发与转移情况

按照R0切除术后复发的定义［4］，复发患者共42例，复发率为26.4%（42/159）；复发部位为原肿瘤病灶和胸膜，复发时间为8～110个月；肿瘤转移15例，转移部位包括肺脏、锁骨上及颈部淋巴结、脑和肝脏，转移率为12.6%（20/159）。

2.4预后的单因素和多因素分析

单因素分析显示：肿瘤大小、Masaoka分期、手术切缘、放疗和化疗是与5年总生存率和5年无进展生存率相关的预后因素分析，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

将上述5项因素纳入Cox风险回归模型进行多因素分析，结果显示Masaoka分期和放疗是与5年总生存率相关的独立预后因素分析，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2），而Masaoka分期、手术切缘和放疗是与5年无进展生存率相关的独立预后因素分析，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

MasaokaⅠ期和Ⅱ期患者接受术后放疗无生存获益；MasaokaⅢ期和Ⅳ期患者无论是否接受手术治疗，放疗均可使其总生存获益（P＜0.05）。接受放疗与未接受放疗患者的总生存差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.5肿瘤复发和转移患者的治疗

肿瘤复发和转移患者的治疗方式包括单纯手术或联合化疗、单纯放疗或联合化疗、手术联合术后放疗或联合化疗以及对症支持治疗等。接受再次手术的患者共15例，未出现手术相关死亡；其中，6例患者在术后未接受其他治疗，9例患者在术后接受放疗和化疗。在接受再次手术治疗的15例患者中，除3例患者接受复发后全肺及全胸膜切除术外，其余患者均接受姑息手术，即将术中所见胸膜种植灶剥除或行原发肿瘤的姑息性切除。复发后接受放疗患者为29例，放疗方式包括胸膜调强放疗和全胸膜X线联合电子线放疗，肿瘤放疗剂量为50～60 Gy。复发后接受化疗患者共15例，化疗后复查胸部CT，疗效评定为未缓解或疾病进展。其余8例患者接受对症处理。复发后接受对症支持治疗患者的生存期为10～93个月，接受放疗患者的生存期为63～118个月，接受再次手术患者生存期为43～126个月，接受再次手术联合放疗患者的生存期为54～142个月，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1　159例B3型胸腺瘤患者预后的单因素分析Table 1 Univariate analysis of prognostic factors in 159 patients with type B3 thymoma

表2　影响胸腺瘤总生存率预后多因素分析结果Table 2 Analysis of results of the multiple factors affecting overall survival prognosis of thymoma

表2　影响胸腺瘤总生存率预后多因素分析结果（续表2　）Table 2 Analysis of results of the multiple factors affecting overall survival prognosis of thymoma

3　讨论

WHO胸腺肿瘤分型、临床分期和预后密切相关［5-6］。B3型胸腺瘤是以圆形或多角形上皮细胞为主、混有少量淋巴细胞、异型不明显或轻度异型的一类肿瘤，也称为分化良好的胸腺癌。因此，B3型胸腺瘤是胸腺肿瘤中较为特殊的一种类型，介于良性胸腺瘤与胸腺癌之间。目前公认的观点是完整性切除肿瘤和分期对于胸腺肿瘤的预后具有重要意义［7］。手术应尽量完整切除肿瘤，至全胸腺切除，清扫前纵隔脂肪有助于减少术后复发，若侵犯大血管如上腔静脉、头臂静脉等应切除受侵血管，后行血管修补或人工血管重建，也可以取得较好疗效［8］。对不能根治性切除的胸腺瘤，应行姑息性切除以达到“减量”目的。对不能切除的部分应用金属夹标记出明确的肿瘤范围，以利术后放疗［9］。

手术切除程度是影响预后的重要因素之一。Maggi等［10］研究结果提示241例患者行手术完全切除肿瘤，7年总生存率为82%；而未完全切除者7年生存率为7l%，仅行活检者7年生存率为26%。Wilkins等［11］和Pollack等［12］也相继报道了类似结果。本研究显示，完全切除、次全切除及探查活检的5年生存率分别为91.6%、78.2%及30.3%，三者比较差异具有统计学意义（P=0.03），亦证实了上述观点。

有文献报道［13-14］，胸腺肿瘤直径＞8 cm是预后不良因素。本研究的单因素分析结果显示，肿瘤最大直径＞7 cm对于患者的总生存和无进展生存均具有重要影响。目前对于重症肌无力患者预后的影响还存有争议，有学者认为重症肌无力对患者的总生存有不利影响［15］，但也有学者认为通过重症肌无力可早期发现胸腺肿瘤，从而提高早期检出率，继而有利于患者的预后［16］。Girard等［17］报道B3型胸腺瘤中侵袭型（大多为Ⅲ/Ⅳ期）占85%～90%。本研究中23.9%（38/159）的患者伴有重症肌无力，但无论是总生存还是无进展生存，单因素及多因素分析结果均未显示其与预后的相关性。本研究显示，71.7%（114/ 159）的患者就诊时即为Ⅲ/Ⅳ期，手术完全切除率低（仅占55.3%）。资料显示［18-19］，分期与手术的完全切除率是胸腺肿瘤最主要的预后因素。本研究的多因素分析结果显示，Masaoka分期和手术切缘是与5年无进展生存率相关的独立预后因素。但目前术后辅助放疗对于完全切除术后B3型胸腺瘤预后的价值还存在争议。本研究显示，术后辅助放疗可使Ⅲ/Ⅳ期患者生存获益（P=0.03）。对于未达到完全切除的手术患者，无论术后采用放化疗或是单纯放疗，放疗均是术后最重要的治疗手段。对于手术难度较大或无手术指征的晚期B3型胸腺瘤，放疗也是最有效的治疗手段。本研究中有28例患者未接受手术治疗，其主要治疗手段为放疗。鉴于胸腺肿瘤是对放疗相对敏感的肿瘤，因此，即使未行手术而仅给予单纯放疗的28例患者中有约半数患者在放疗后达到部分缓解，即使未达到部分缓解，放疗后肿瘤的进展也较慢。

B3型胸腺瘤术后复发率较高，术后的复发和转移与手术切除的彻底性密切相关；复发以单侧胸膜复发最为常见。目前尚不明确胸膜复发的确切机制，比较公认的是胸膜种植。放疗在控制原肿瘤床区复发方面可能有一定的作用，但在降低胸膜复发率方面未见明显差异。如何降低胸膜转移率也是值得研究的问题。有报道［20-21］，R0切除术后给予半胸15 Gy放疗后的放射性肺炎发生率为15%～25%，因此，难以成为常规治疗。在发生局部或胸膜复发后，最好的治疗方式仍是手术切除。本研究中共15例患者接受复发后的手术治疗，但是再次行手术治疗的患者总生存率并没有比接受复发后放疗的患者高，甚至还有所降低。分析其原因，主要认为B3型胸腺瘤的复发以胸膜转移多见，而肿瘤病灶的复发率较低。对于原肿瘤灶的复发，手术是最佳治疗手段，而对于胸膜复发患者，全肺及全胸膜手术应作为首选［22-23］。然而，由于该手术并发症发生率极高，对于病例的选择性很高，能够耐受该手术的患者只占极少部分，因此，也很难成为常规治疗手段。二次手术除非为全肺及全胸膜切除术，否则只能属于姑息性手术。本研究中，仅2例胸膜复发患者于复发后接受了全肺及全胸膜切除术，其余均接受可见胸膜结节的摘除术。B3型胸腺瘤的特点在于整个胸膜均可能出现复发，因此，局部摘除术后仍可出现胸膜的再次复发，所以单纯的姑息性手术无法控制整个胸膜的复发。放疗在这部分患者中具有至关重要的作用。本研究中29例患者接受了复发后放疗，其生存时间优于复发后二次手术的患者。目前虽未获得有关胸膜调强放疗后无进展生存的长期数据，但放疗的确是有效和安全的治疗手段。

复发后的化疗［24］也是一种治疗选择。但对于B3型胸腺瘤复发，尤其是胸膜复发患者而言，化疗局部缓解率极低。本研究中，单因素分析结果显示，化疗患者的5年总生存率和无进展生存率均高于未接受化疗的患者。本研究认为，无论是未手术或手术后接受辅助化疗的患者，均为较晚期的患者，由于手术切除的不彻底，因此，在选择化疗患者时可能产生偏倚。本研究中，58例患者接受了化疗，而关于化疗对B3型胸腺瘤的有效性，尚待开展大样本量的前瞻性研究以进一步探讨。B3型胸腺瘤是胸腺肿瘤中恶性程度相对较高的肿瘤，就诊时晚期患者较多，手术完全切除率低，复发和转移率高。放疗在中晚期及复发的B3型胸腺瘤中是必不可少的治疗手段，对于提高肿瘤局部控制率以及延长生存时间均具有重要作用。

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（2015-12-28收稿）

（2016-02-24修回）

（编辑：杨红欣校对：郑莉）

刘宇专业方向为胸部肿瘤放射治疗。

E-mail：johnyuliu@sina.com

Clinical analysis of postoperative radiotherapy in type B3 thymoma patients

Yu LIU1，Ye TIAN2，Xingping ZHANG3，Shixiong LIANG1

Correspondence to: Yu LIU；E-mail: johnyuliu@sina.com

1Department of Radiotherapy，Shanghai Pulmonary Hospital，Affiliated to Tongji University，Shanghai 200433，China；2Department of Radiotherapy，Second Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215004，China；3Department of Oncology，the 1st Hospital，Affiliated to Chongqing University of Medicine School，Chongqing 400016，China

AbstractObjective: To evaluate the clinical value and the prognostic factors of postoperative radiotherapy in type B3 thymoma patients.Methods: A total of 159 patients with thymoma were treated by surgery and postoperative radiotherapy.According to Masaoka staging system，12，33，62，and 52 patients had stageⅠ，Ⅱ，Ⅲ，andⅣlesions，respectively.Myasthenia gravis existed in 38 patients.Altogether 58 patients underwent chemotherapy.Overall survival，disease-free survival，and local control rates were calculated by Kaplan-Meier method.Prognostic factors were analyzed by Cox regression model.Results: With a median follow-up of 52 months（8-125 months），the overall 5-year survival rate was 81.6%.The 5-year progression-free survival rate was 76.2%.The 5-year local control rate was 82.6%.The recurrence rate was 32.6%，and the metastatic rate was 9.3%.In the univariate analysis，tumor size，Masaoka stage，resection margin，radiotherapy，and chemotherapy were significantly associated with 5-year overall survival and progression-free survival（P＜0.05）.In the multivariate analysis，Masaoka stage，resection margin，and radiotherapy were independent prognostic factors of 5-year progression-free survival（P＜0.05）.Radiotherapy could improve the regional control rate and the overall survival of patients in Masaoka stagesⅢ-Ⅳ.Conclusion: The major failure mode for type B3 thymoma is the recurrence of pleure.Radiotherapy can improve the regional control rate and the overall survival of patients in advanced stages.Masaoka staging，surgical margin，and radiotherapy are the independent prognostic factors for type B3 thymoma treated by postoperative radiotherapy.

Keywords:type B3 thymoma，radiotherapy，relapse，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.493

通信作者：刘宇johnyuliu@sina.com

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