新型2-甲基-5-羟基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物的合成

周　南, 陈朝军, 鲁　源, 武世奎, 王荣雁

(内蒙古医科大学 药学院，内蒙古 呼和浩特　010110)



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新型2-甲基-5-羟基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物的合成

周南, 陈朝军*, 鲁源, 武世奎, 王荣雁

(内蒙古医科大学 药学院，内蒙古 呼和浩特010110)

摘要：以3-甲基-5-氨基-吡唑和氰乙酸乙酯为原料，合成了2-甲基-5-羟基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶(2)； 2与芳胺的重氮盐溶液反应，合成了7个新型的2-甲基-5-羟基-6-芳基偶氮-7-亚氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物，收率87%～93%，其结构经1H NMR, IR和ESI-MS表征。

关键词：3-甲基-5-氨基-吡唑; 氰乙酸乙酯; 2-甲基-5-羟基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物; 合成

恶性肿瘤患者死亡率高，治愈率低，是困扰医学界的一大难题[1]。抗代谢类(如嘌呤类、嘧啶类等)药物可抑制生物体内DNA合成的后期阶段，竞争性抑制或阻断肿瘤细胞的合成代谢，阻止生物体内核酸及蛋白质的有效合成，从而在生物体内杀死肿瘤细胞[2]，并对大多数正常细胞影响较小。

抗代谢类抗肿瘤药的设计与合成方法主要为：对核苷酸碱基部分进行化学修饰或官能团转换。目前，已有通过改变核苷酸库来探索药物作用机制的报道[3-9]。

本文依据生物电子等排原理[10]，在碱基部位引入芳基偶氮类结构，以期合成具有较好抗肿瘤活性的新化合物。即以3-甲基-5-氨基-吡唑(1)和氰乙酸乙酯为原料，合成了2-甲基-5-羟基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶(2)；2与芳胺的重氮盐溶液反应，合成了7个新型的2-甲基-5-羟基-6-芳基偶氮-7-亚氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物3a～3f(Scheme 1)，收率87%～93%，其结构经1H NMR, IR和ESI-MS表征。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

XT-4A型熔点仪(温度未校正)；Bruker avance III 500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Affinity-1型红外光谱仪(KBr压片)；LCQ Advantage Max型质谱仪[溶剂:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=1 ∶20]。

2按文献[11]方法合成【收率65.9%, m.p.275～276 ℃;1H NMRδ: 11.07(s, H, OH), 7.14(s, 2H, NH2), 5.58(s, 1H, 3-H), 4.77(s, 1H, 6-H), 2.24(s, 3H, CH3); IRν: 3 450, 3 200, 1 350 cm-1; ESI-MSm/z: 165.0{[M+H]+}, 162.8{[M-H]+}, 187.0{[M+Na]+}】；其余所用试剂均为分析纯。

1.23a～3f的合成(以3a为例)

在茄型瓶中加入2 164 mg(1 mmol)和4%NaOH溶液5 mL，搅拌使其溶解；冰浴冷却(0～5 ℃)，搅拌反应0.5 h。滴加苯胺重氮盐溶液(苯胺1 mmol溶于浓盐酸0.7 mL中，再缓慢加入1 mmol亚硝酸钠溶液2 mL)，滴毕，用10%NaOH溶液调至pH 8，搅拌下于室温反应过夜。反应液出现大量黄色固体，加入蒸馏水20 mL，抽滤，滤饼干燥后用无水乙醇重结晶得黄色粉末3a 0.13 g， m.p.316～318 ℃。

用类似的方法合成黄色粉末3b, 3d, 3e,棕黄色粉末3c和橙黄色粉末3f。

3a： m.p.316～318 ℃;1H NMRδ: 2.291(s, 3H, CH3), 5.691(s, 1H, 3-H), 7.325～7.732(m, 5H, ArH), 9.155(s, 2H, NH), 10.886(s, 1H, 6-H), 11.672(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 2 790, 1 600, 1 660, 1 350 cm-1; ESI-MSm/z: 291.9{[M+Na]+}。

3b： m.p.296～297 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 3.92(s, 3H, CH3), 7.00～7.58(m, 4H, ArH), 9.18(s, 2H, NH), 11.43(s, 1H, 6-H), 11.64(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 2 800, 1 675, 1 600, 1 270, 750, 690 cm-1; ESI-MSm/z: 299.1{[M+H]+}, 321.1{[M+Na]+}。

3c： m.p.269～271 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 3.82(s, 3H, CH3), 7.03～7.72(m, 4H, ArH), 8.93(s, 2H, NH), 10.70(s, 1H, 6-H), 11.62(s, 1H, OH); IRν: 3 440, 2 900, 1 670, 1 590, 1 290, 750, 700 cm-1; ESI-MSm/z: 2 99.1{[M+H]+}, 321.1{[M+Na]+}。

3d： m.p.297～299 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 3-H), 7.39～7.62(m, 4H, ArH), 9.42(s, 2H, NH), 10.98(s, 1H, 6-H), 11.71(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 3 175, 1 680, 1 610, 1 340, 770, 700 cm-1; ESI-MSm/z: 303.1{[M+H]+}, 325.0{[M+Na]+}。

3e： m.p.285～286 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 3-H), 7.51～7.74(m, 4H, ArH), 9.22(s, 2H, NH), 10.81(s, 1H, 6-H), 11.68(s, 1H, OH); IRν: 3 350, 3 150, 1 675, 1 600, 1 350, 775, 690 cm-1; ESI-MSm/z: 303.0{[M+H]+}, 325.0{[M+Na]+}。

3f： m.p.307～309 ℃,1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 7.39～7.56(m, 4H, ArH), 9.34(s, 2H, NH), 10.72(s, 1H, 6-H), 11.69(s, 1H, OH); IRν: 3 290, 3 100, 1 680, 1 610, 1 360, 770, 710 cm-1; ESI-MSm/z: 336.1{[M+Na]+}。

2结果与讨论

2.1表征

(1) 物理性质

2和3a～3f经薄层层析检测时，均显示单一斑点，Rf0.55。2可溶于乙醇、甲醇等极性较大的有机溶剂。3a～3f的基本母核均为吡唑并嘧啶的二元杂环，极性较大，易溶于甲醇和乙醇，难溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等，不溶于水。2和3a～3f熔点均较高。

Chart 1

(2)1H NMR(以3a和3b为例)

由3的1H NMR谱图分析可知，δ2.291处为2-H信号峰，δ5.691处为3-H信号峰，δ9.155处为7-H信号峰，δ11.672处为5-OH信号峰。与2相比，氨基通过互变异构转变为亚氨基，化学位移值增大。δ7.325～7.732处为苯基氢信号峰。此外，3a在δ10.886处出现了5-OH信号峰，其可能原因是[12-13]：6-H经互变异构转移至氮原子上，与5-OH形成氢键，构成了稳定的六元环(Chart 1)。

类似的，3b在δ11.43处也出现了相应的信号峰，其原因可能是：甲氧基与氮原子上的氢形成了氢键，构成了一个五元环(Chart 2)。

(3) IR

由3a的IR谱图可见，3 300 cm-1处强峰为羟基伸缩振动峰，2 790 cm-1处吸收峰为N—H伸缩振动峰，1 600 cm-1和1 660 cm-1处吸收峰为苯环碳骨架伸缩振动峰，1 350 cm-1处吸收峰为CH3伸缩振动峰。

参考文献

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Synthesis of Novel Pyrazole [1,5-a]-Pyrimidine Derivatives

ZHOU Nan,CHEN Chao-jun*,LU Yuan,WU Shi-kui,WANG Rong-yan

(School of pharmacy, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China)

Abstract：2-Methyl-5-hydroxy-7-amino-pyrazole[1,5-a]pyrimidine(2) was obtained by the reaction of 3-methyl -5-amino-pyrazole with ethyl cyanoacetate. Seven novel 2-methyl-5-hydroxy-6-arylazo-7-imino-pyrazole[1,5-a]-pyrimidine derivatives(3a～3f) were synthesized by the reaction of 2 with diazonium salt solution of arylamines. The yield of 3a～3f were 87%～93%. The structures were characterized by1H NMR, IR and ESI-MS.

Keywords：3-methyl-5-amino-pyrazole; ethyl cyanoacetate; 2-methyl-5-hydroxy-7-amino-pyrazole[1,5-a]-pyrimidine derivative; synthesis

收稿日期：2015-04-09;

修订日期：2016-03-28

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81460651); 江苏省普通高校研究生科研创新计划项目(KYLX 1026); 内蒙古自然科学基金资助项目(2012MS1209); 内蒙古医科大学青年基金(YKD2012QNCX020)

作者简介：周南(1991-)，女，汉族，辽宁营口人，硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物的合成研究。 E-mail: 1565344216@qq.com通信联系人： 陈朝军，教授， E-mail: chenchaojun18@163.com

中图分类号：O626.21; O626.41

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15138