阿加曲班在床旁血液滤过治疗中的疗效观察

王 顺 张 丽 戴 晨 刘 健 李素华

阿加曲班在床旁血液滤过治疗中的疗效观察

王 顺 张 丽 戴 晨 刘 健 李素华

目的：对比分析阿加曲班与低分子肝素钠在床旁血液滤过治疗中的抗凝效果及安全性。 方法：将154例行床旁血液滤过患者随机分为两组：56例患者采取阿加曲班抗凝治疗(阿加曲班组)；98例患者采取低分子肝素钠抗凝治疗(低分子肝素组)。对比两组患者治疗前、第一次和第五次疗程结束后活化凝血酶原时间(APTT)、血红蛋白水平(Hb)、血小板计数(PLT)，以滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命作为抗凝效果的观察指标，结合出血风险作为抗凝安全性的观察指标。 结果：治疗前，阿加曲班组患者的APTT水平高于低分子肝素组，Hb、PLT水平低于低分子肝素组；两组数据具有显著性差异(P<0.05)；第一次和第五次疗程结束后，阿加曲班组患者的APTT、Hb、PLT水平均无显著性改变(P>0.05)，低分子肝素组患者的Hb水平无显著性改变(P>0.05)，而APTT水平升高，PLT水平降低，均具有显著性改变(P<0.05)；第一次疗程结束后，两组患者的滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命均无显著性差异(P>0.05)；透析抗凝治疗期间，两组患者均无明显出血倾向，出血风险无显著性差异(P>0.05)。 结论：在床旁血液滤过治疗时使用阿加曲班的抗凝效果与低分子肝素钠相当，安全性高，具有明确的监测指标，可作为理想的抗凝剂，具有良好的临床应用前景。

床旁血液滤过 阿加曲班 低分子肝素

床旁血液滤过是重症急、慢性肾衰竭常用的肾脏替代疗法，具有血流动力学稳定等特点，可清除尿毒症毒素，纠正水、电解质和酸碱失衡，改善内环境。由于行床旁血液滤过治疗的患者伴有不同程度的抗凝物质流失，导致血液处于高凝状态；此外，床旁血液滤过治疗期间，体外循环管路、滤器凝血导致透析中止，是影响治疗效果的独立危险因素[1-2]。因此，抗凝治疗是床旁血液滤过治疗的重要组成部分，既要充分抗凝，预防凝血机制的激活，保证透析血液净化的有效性，又要避免出血事件的发生。低分子肝素是传统的抗凝药物，具有生物利用度高、半衰期长、并发症少及出血风险小等优点；但低分子肝素多根据临床经验用药，其有效剂量和合理使用方法尚未明确，且缺少有效的抗凝监测手段，用量过大，可导致自发性出血[3-4]。近年来，阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ，对于抗凝、溶栓治疗具有确切效果[5-6]，具有血浆清除迅速，半衰期短，不受性别、年龄与肾功能的影响，无显著的不良反应，与血小板不发生反应等特点。本研究旨在对比分析阿加曲班与低分子肝素钠在床旁血液滤过治疗中的抗凝效果及安全性，评估应用阿加曲班抗凝的可行性。

对象和方法

对象 选取2014年1月至2014年12月在新疆医科大学第一附属医院肾病科行床旁血液滤过治疗的患者154例，随机分成两组：阿加曲班组(56例)，采取阿加曲班抗凝治疗；低分子肝素组(98例)，采取低分子肝素钠抗凝。纳入标准：急性或慢性肾功能障碍、脓毒血症或脓毒性休克等，具有床旁血液滤过治疗的指征；治疗前1周，未使用任何抗凝药物治疗；治疗次数>5次者。排除标准：严重的肝功能衰竭；严重的血液高凝状态或活动性出血状态；对低分子肝素、阿加曲班具有使用禁忌症；孕妇及哺乳期患者。

研究方法 两组患者均采取床旁血液滤过治疗，采用静脉-静脉血液滤过的方式，血流速度220～280 ml/min，透析液流量250～500 ml/min，置换液流量3 000 ml/h，每次持续8～12h；抗凝治疗方案：阿加曲班(生产企业：天津药物研究院药业有限责任公司，规格20 ml∶ 10 mg)的起始剂量为150 μg/kg；后续0.5～1 μg/(kg·min)；低分子肝素钠(生产企业：赛诺菲制药有限公司，规格 0.4 ml∶ 4 000 IU)的起始剂量80 IU/kg；后续每4～6h给予30～40 IU/kg静脉注射。治疗中每隔4h从血液净化管路静脉端采集血样本送检，活化凝血酶原时间(APTT)维持于治疗前的1.5～2.5倍。在后续抗凝治疗中，两组患者的治疗剂量需根据凝血功能而进行调整。

临床观察指标 对比两组患者治疗前、第一次和第五次疗程结束后APTT、血红蛋白水平(Hb)、血小板计数(PLT)，以滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命作为抗凝效果的观察指标，结合出血风险作为抗凝安全性的观察指标。

统计学分析 用SPSS 17.0软件处理实验数据，计量资料使用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料使用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组患者一般资料的比较 两组患者年龄、性别、原发病、肾功能和钾指标上差异无统计学意义(P>0.05),两组之间具有可比性(表1)。

表1 两组患者基线资料的比较

两组患者的APTT、Hb、PLT水平比较 治疗前，阿加曲班组患者的APTT水平高于低分子肝素组，Hb、PLT水平低于低分子肝素组；两组数据具有显著性差异(P<0.05)；第一次和第五次疗程结束后，阿加曲班组患者的APTT、Hb、PLT和国际标准化比值(INR)水平均无显著性改变(P>0.05)，低分子肝素组患者的Hb和INR水平无显著性改变(P>0.05)，而APTT水平升高，PLT水平降低，均具有显著性改变(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者不同时间点的APTT、Hb、PLT和INR水平对比

APTT：活化凝血酶原时间；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；INR：国际标准比值；*：与治疗前低分子肝素组比较，P<0.05

两组患者的滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命比较 第一次疗程结束后，两组患者的滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命均无显著性差异(表3)。影响滤器跨膜压的两个因素：生理盐水冲洗量(0.58±0.26Lvs1.78±0.57L)和超滤量(5.18±1.31Lvs6.47±1.40 L)，阿加曲班组均低于低分子肝素组(P<0.05)。

表3 两组患者的滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命对比

不良反应 透析抗凝治疗期间，两组患者均无明显出血倾向和过敏反应，出血风险无显著性差异(P>0.05)。

两组患者预后的比较 阿加曲班组中患者全部存活，而低分子肝素组中有1例患者死亡； 在阿加曲班组中21例急性肾衰竭患者的肾功能恢复正常，而在低分子肝素组的34例急性肾衰竭患者肾功能也均恢复正常。

讨 论

在床旁血液滤过治疗时，合理地使用抗凝药，有利于维持血管通路及滤器的畅通、预防凝血活化诱发血栓栓塞性疾病及炎症反应。此外，不同抗凝药存在不同的抗凝效果且出血风险；对此，在充分抗凝的基础上，最大限度减小出血风险，是保证床旁血液滤过抗凝治疗顺利开展的前提。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成分子量较低的肝素，在保留肝素抗凝效果的基础上，显著减小出血的风险，广泛用于抗凝治疗[7-8]。大量研究表明，低分子肝素的抗凝血因子Xa活性较强，可抑制凝血因子释放、抑制血小板生成及黏附聚集、调血脂，且生物利用度高，靶向性强，出血风险小，抗凝效果及安全性均显著提高。随着低分子肝素广泛用于床旁血液滤过的抗凝治疗中，抗凝效果与剂量的关系尚未明确，需采取个体化的治疗剂量，剂量过大，对凝血酶与活化的X因子具有抑制作用，显著增大出血风险。本研究中，第一次和第五次疗程结束后，低分子肝素组患者APTT水平升高，PLT水平降低，均具有显著性改变；进一步佐证上述观点，而阿加曲班组患者的APTT、Hb、PLT水平均无显著性改变，提示阿加曲班的抗凝效果更稳定。

阿加曲班作为新型的凝血酶抑制剂，可特异性地作用于凝血酶活性位点，直接发挥抗凝血效果，与抗凝血酶无相关性；此外，阿加曲班抑制凝血酶活性的过程呈可逆性、安全性高，出血风险小[9-10]。一些研究表明，阿加曲班的抗凝机制为抑制凝血酶催化或诱导的反应，抑制一系列凝血因子的形成、释放及活化，且对凝血酶具有高度的选择性，对丝氨酸蛋白酶的影响小[11]，与肝素诱导的抗体无相互作用[12]，符合充分抗凝及最大限度减小出血风险的抗凝治疗基础原则。有研究认为，阿加曲班对肝素诱导的抗体无作用活性，且抑制凝血酶活性的过程呈可逆性，对APTT、PLT水平影响小[13-14]。在阿加曲班的抗凝治疗过程中，通过监测APTT、Hb、PLT水平，维持APTT、Hb、PLT水平处于正常水平，作为调整阿加曲班使用剂量的依据，在保证抗凝效果的基础上，最大限度减小出血风险[15-16]。本研究第一次和第五次疗程结束后，阿加曲班组患者的APTT、Hb、PLT水平均无显著性改变；此外，进一步阿加曲班的抗凝安全性高，具有明确的监测指标，出血风险小。

本研究以滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命作为抗凝效果的观察指标，结合出血风险作为抗凝安全性的观察指标。滤器跨膜压可反映滤器凝血的敏感性，在抗凝治疗过程中，滤器跨膜压随之升高，与透析管路、滤器的畅通性密切相关。滤器残余血量可反映抗凝治疗的充分性，与透析效果具有相关性，影响滤器使用寿命。在床旁血液滤过的抗凝治疗中，抗凝越充分，透析效果越高，滤器残余血量越少，滤器使用寿命越长[17]。此外，滤器使用寿命与抗凝效果密切相关，而抗凝剂类型、剂量等因素，均作为滤器使用寿命的影响因素。通过本研究可知，第一次疗程结束后，两组患者的滤器跨膜压、滤器残余血量、滤器使用寿命均无显著性差异(P>0.05)；提示在床旁血液滤过治疗时使用阿加曲班的抗凝效果与低分子肝素钠相当。此外，治疗前阿加曲班组患者的APTT水平高于低分子肝素组，Hb、PLT水平低于低分子肝素组；透析抗凝治疗期间，两组患者均无明显出血倾向，出血风险无显著性差异；进一步提示阿加曲班的抗凝安全性高。

阿加曲班起效迅速，抗凝效果好，安全性高，其抗凝效果能用APTT来监测，通常APTT能延长至正常至的1.5～3倍，在停药后1h APTT能够恢复至正常水平。并且阿加曲班与已产生的凝血块具有高亲和性，持续运用能发挥稳定的抗凝作用，在血液净化管路抗凝作用应用中具有显著优势。但是，阿加曲班的价格显著高于肝素类药物，可能影响了其临床应用。

综上所述，在床旁血液滤过治疗时使用阿加曲班的抗凝效果与低分子肝素钠相当，安全性高，具有明确的监测指标，可作为理想的抗凝剂，具有良好的临床应用前景。

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(本文编辑 律 舟)

Therapeutic effect of argatroban in patients under hemofiltration treatments

WANGShun,ZHANGLi,DAIChen,LIUJian,LISuhua

DepartmentofNephropathy,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Correspondingauthor：LISuhua(E-mail：lisuhuanh@sina.com)

T Objective：To observe the effects and safty of argatroban and low molecular weight heparin in patients with intermittent bedside hemofiltration treatment, and assess the feasibility of argatroban as an anticoagulant. Methodology：From January 2014 to December 2014, one hundred and fifty four patients received routine intermittent bedside hemofiltration were selected into this study. They were randomly divided into two groups: 56 patients were taken argatroban anticoagulation as argatroban group; and 98 patients were recieved low molecular weight heparin anticoagulant therapy as a low molecular weight heparin group. The activated prothrombin time (APTT), hemoglobin (Hb), platelet count (PLT), transmembrane pressure in the filter, the filter of residual blood, the life of the filter as the anticoagulant effect observed indicators were compared between two groups of patients before treatment, for the first time after the end of the fifth course and, the risk of bleeding as outcome measures of anticoagulation security was also compared. Results：Before treatment, the levels of APTT in argatroban group were higher than that in LMWH group, while the levels of Hb, and PLT were lower than that in low molecular weight heparin group; two sets of data had significant differences (P<0.05). The first and fifth after the second course of treatment, the levels of APTT, Hb, and PLT level were no significant change in patients with argatroban (P>0.05). In patients with low molecular weight heparin, the level of Hb was no significant change (P>0.05), while the level of APTT was increased, and PLT was decreased significantly (P<0.05). After the first treatment, filters transmembrane pressure between the two groups, the residual blood filter, the filter life was no significant difference (P>0.05); anticoagulant during dialysis treatment, both groups of patients had no significant bleeding tendency, bleeding was no significant difference (P>0.05). Conclusion：Argatroban as similar to low molecular weight heparin is efficiency and safety to be used in patients with intermittent bedside hemofiltration treatment.

Intermittent bedside hemofiltration argatroban low molecular weight heparin

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.006

新疆维吾尔自治区医学联合基金(2015211C069)

新疆医科大学第一附属医院肾病科(乌鲁木齐，830054)

李素华(E-mail：lisuhuanh@sina.com )

2016-04-05

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