糖尿病肾脏疾病治疗的研究进展

伊 蒙 综述 谢红浪 审校

·医学继续教育·

糖尿病肾脏疾病治疗的研究进展

伊 蒙 综述 谢红浪 审校

糖尿病肾脏疾病是糖尿病最严重的并发症之一，是导致终末期肾病的主要病因之一。现有糖尿病肾病治疗药物较单一，疗效不尽人意，亟需基于其发病机制的崭新治疗方法来延缓疾病进展乃至改善病情，因此本文综述糖尿病肾病治疗的研究进展。

糖尿病肾病 治疗 研究进展

2014年美国糖尿病协会(ADA)与美国肾脏病基金会(NKF)达成共识，将糖尿病肾脏疾病(DKD)定义为由糖尿病引起的慢性肾病，且肾小球滤过率(GFR)<60 ml/(min·1.73m2)和(或)尿白蛋白/肌酐比值(ACR)>30 mg/g，持续3个月以上。DKD既包括糖尿病小血管病变引起的肾小球病，也包括糖尿病基础上的血栓性肾脏病、缺血性肾脏病和肾间质纤维化[1]。近年来我国DKD的患病率呈快速增长趋势，2009年～2012年我国社区2型糖尿病患者DKD患病率为30%～50%，在住院患者中为40%左右[2]。目前DKD已成为发达国家终末期肾病(ESRD)的首要病因及我国ESRD的第二大病因。然而在过去30年中DKD主要的治疗仍以对症控制血糖、血压，及阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)为主[3]。本文拟就DKD的最新治疗靶点和治疗方法做一简述。

内皮素(ET)受体拮抗剂

ET具有与RAS相似的缩血管作用。ET-1主要通过与ET-A受体结合，不仅促进细胞增生、肥大，刺激细胞外基质合成并抑制其降解，还可介导炎症反应。既往认为ET-1使血管收缩导致肾脏供血不足、促进炎症因子产生及释放，引起肾脏损伤，目前研究显示ET-1还可直接作用于足细胞的细胞骨架，进而导致蛋白尿及肾脏损伤[4]。研究发现DKD，甚至糖耐量减低的患者肾脏ET-1蛋白水平增加，随着DKD代谢因素及血管损伤的加重，其分泌进一步增加[5]。

3期临床试验发现，ET受体拮抗剂(ERA)Avosentan虽然可减少DN患者尿蛋白，但液体潴留显著，试验最终以充血性心力衰竭发生率高于对照组3倍而被迫终止[6]，可能与大剂量Avosentan激活ET-B有关[7]。

高度特异性ET-A受体拮抗剂阿曲生坦更受关注，一项2a期临床试验中，89例DKD患者分为0.25 mg/d、0.75 mg/d、1.75 mg/d及空白对照四组，ACR改变分别为无变化、-42%、-35%和+11%；伴随着ACR减低，血压也下降，继而肾小球毛细血管内压力下降，但eGFR无变化，可能与阿曲生坦影响肾小球毛细血管袢通透性有关。研究发现该药仅导致轻～中度水钠潴留[8]。2b期临床试验(RADAR)进一步显示，在撤药1月后血压和尿蛋白肌酐比恢复到基线水平，提示阿曲生坦主要影响血流动力学，因水钠潴留使用利尿剂的比例与对照组无统计学差异。该试验还发现阿曲生坦有利于控制血脂，在为期12周的试验中总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油均有下降，其机制尚未明确。试验组体重增加可以早期预测ERA相关的容量超负荷，避免充血性心衰等严重并发症[9]。进一步研究联合应用RAS阻滞剂及ERA对于肾脏终点事件影响的大型临床试验(SONAR)正在进行中。

代谢控制

图1 SGLT2作用示意图SGLT2:钠-葡萄糖协同转运体

钠-葡萄糖协同转运体(SGLT2)抑制剂 SGLT2抑制剂的作用不依赖胰岛素，通过抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收使葡萄糖从尿液排出(图1)[10]，从而降低血糖，且能降低体重，有助于控制血压[11]，目前已有达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、埃格列净(empagliflozin)等药物上市。该类药物具有直接肾脏保护作用：(1)减少钠离子重吸收，通过管球反馈缓解肾小球高滤过；(2)近端肾小管钠吸收减少,导致致密斑的钠吸收增多，抑制肾内的RAS激活，从而减轻由此引起的肾脏损伤；(3)降低肾小管上皮细胞葡萄糖重吸收引起的肾小管毒性及继发的炎症反应[12]。该类药物主要不良反应是女性患者生殖道霉菌感染及下尿路感染发生率增加，可能与尿糖增高有关；酮症酸中毒发生率≤0.1%，建议SGLT2抑制剂治疗的患者有不适感觉时应检测酮体水平，如果酮体升高，患者应增加液体和碳水化合物摄入量，保证足够胰岛素剂量，直至酮症消失。

二肽基肽激酶4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂 正常人体进食后胃肠道可分泌肠促胰素,如GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，并以GLP-1为主。GLP-1可血糖依赖性地促进胰岛β细胞分泌，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，且能延缓胃排空，从而减少餐后血糖波动和减轻体重；作用于中枢神经系统可抑制食欲、增加饱腹感，从而达到减少摄食的目的；在心血管系统，具有降低收缩压、改善心肌缺血等作用。

GLP-1受体激动剂通过模拟GLP的作用降低血糖。一项1型糖尿病动物实验发现GLP-1激动剂具有减轻肾脏炎症及肾小球结构改变，减少蛋白尿的作用[13]。另外一项实验进一步证明它可抑制炎症介质核因子κB(NF-κB),减少单核趋化蛋白1(MCP-1)和细胞黏附分子的表达[14]。

DPP-4是天然的GLP-1降解酶。DPP-4抑制剂可使内源性GLP-1水平升高3～4倍，从而有效发挥GLP-1的作用。近期研究表明DPP-4抑制剂还具有肾脏保护作用，糖尿病肾病鼠应用利格利汀4周后观察到肾脏纤维化减轻，通过进一步对体外培养内皮细胞发现这一作用可能是通过抑制转化生长因子β(TGF-β)介导microRNA 29引起的内皮间质细胞转分化产生的[15]。

大黄酸 大黄酸是来自中药大黄的一种蒽醌提取物，具有肾脏保护、抗炎、抗癌、抗氧化等作用。其肾脏保护作用机制与抑制系膜细胞己糖胺通路的关键性限速酶:谷氨酰胺-6-磷酸果糖乙酰转移酶(GFAT)活性有关，并能抑制由TGFβ诱导的系膜细胞葡萄糖转运蛋白1(GLUTl)的表达和细胞糖摄入，逆转由细胞糖代谢异常所致细胞肥大和细胞外基质(ECM)产生；同时还可通过影响细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，抑制TGF-β1诱导的内皮细胞纤溶酶原激活物抑制物mRNA表达和蛋白质合成，对内皮细胞具有显著的保护作用。贾忠辉等[16]研究发现，大黄酸联合苯那普利对糖尿病db/db小鼠肾脏损伤具有保护作用,大黄酸组在治疗8周时体重、血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、24h尿白蛋白排泄较糖尿病对照组均有明显下降，治疗12周时肾小球肥大、基质增生较糖尿病对照组明显改善，肾小球中TGF-β和纤维连接蛋白表达下调;大黄酸联合苯那普利组治疗第4周就能明显降低胆固醇、减少尿白蛋白排泄，肾小球肥大及基质增生改善更为明显，TGF-β及纤维连接蛋白表达下调更为显著。黄燕飞等[17]实验研究还发现，大黄酸明显降低db/db糖尿病小鼠血糖，减轻肾脏组织学异常，其作用和胰岛素增敏剂罗格列酮类似，而大黄酸改善脂代谢紊乱和治疗DKD的作用明显优于罗格列酮。进一步研究显示，大黄酸通过减少小鼠系膜细胞TGF-β1和P21的表达从而减轻细胞肥大和细胞外基质的产生[18]。近期同样在db/db糖尿病小鼠的研究中证实了大黄酸的降血糖作用，可通过抑制氧化应激及增加Drp1 的表达减少高血糖引起的胰岛β细胞线粒体损伤及细胞凋亡[19]。

司维拉姆 人体内终末糖基化产物(AGEs)主要来源于食物摄取(尤其是高温加热的食物)和自身产生。由于长期高血糖，糖尿病患者除糖酵解途径之外的葡萄糖转化增加，体内的AGEs较非糖尿病患者要高约50%[20]，研究显示AGEs可增加氧化应激产物同时损伤机体抗氧化机制，其下游分子包括活性氧、 TGF-β1、 CTGF等。AGEs还可直接损伤胰岛β细胞并产生胰岛素抵抗[21]，造成恶性循环，与此同时AGEs沉积于组织也促进了糖尿病并发症的产生，而肾小球滤过和肾小管主动重吸收在AGEs的代谢中起重要作用[22]。食物中约10%的AGEs被吸收而其中仅1/3从肾脏排泄，因此食物中6%的AGEs进入体内AGEs池。实验表明，随着肾脏病的进展，尿液AGEs的排泄减少，在晚期肾脏病时，尿液AGEs的排泄不足正常人的5%。而高AGEs饮食可明显增加血清AGEs的浓度[23]。因此减少食物中AGEs摄取显得尤为重要。

司维拉姆是新一代不含任何金属成分的聚分子化合物磷结合剂，在三餐时服用，以类似树脂交换离子方式吸附肠道中的无机磷酸盐，从粪便排出体外。一项单中心随机对照研究(RCT)中，慢性肾脏病(CKD)2～4期的DKD患者随机分为司维拉姆组与碳酸钙组以排除血磷降低带来的获益，试验结果显示司维拉姆通过螯合肠道中的AGEs减少其吸收，显著降低炎症和氧化应激指标水平，增加抗氧化水平，但是未能明显减少蛋白尿或改善eGFR。司维拉姆的作用需要临床试验进一步证实，有可能成为DKD的早期治疗有效药物[24]。

拮抗炎症反应

活性维生素D 美国全国健康和营养状况调查(NHANES)数据分析发现，CKD 1～3 期和4～5期患者血清25(OH)D3缺乏(<15 μg/L)的发生率分别为9%～14%和27%。维生素D受体(VDR)广泛分布于全身组织，其作用也不仅限于调节钙磷代谢[25]，Pérez-Gómez等[26]发现VDR激活剂具有抗炎作用和肾脏保护作用。研究显示维生素D3具有减低DKD患者蛋白尿的效果，而具体机制未明[27]。Donate-Correa等[28]研究了8例eGFR水平在15～44 ml/(min·1.73 m2)、iPTH>110 pg/ml的继发性甲旁亢患者，给予口服帕立骨化醇1 μg/48h，结果显示治疗5个月后各项炎症指标都有所下降，包括超敏C反应蛋白，肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白细胞介素6(IL-6)，外周血单核细胞TNF-α和IL-6 mRNA的表达分别下降30.8%和35.4%(P均<0.05)，由此可见特异性VDR激动剂可调节CKD中的炎症效应。此外，VDR激动剂的肾脏保护作用表现在下调RAS以降低血压，及激活足细胞上的VDR起到肾脏保护作用，但对于调节胰岛素抵抗及糖代谢无影响[29]。VITAL试验目前也在就其对心脑血管的益处做大规模随访研究。

吡非尼酮 CKD尤其是DKD，ECM增多、纤维化在病程进展中起到了重要的作用。最早在特发性肺纤维化模型中证实吡非尼酮具有广泛抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用，同期发现对于肾脏、心脏、腹膜、多发性硬化等疾病也具有类似作用。Miric等[30]在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型发现，应用吡非尼酮4周后肾脏和血清纤维连接蛋白浓度降低。2009年RamachandraRao等[31]在db/db糖尿病小鼠模型中再次证实吡非尼酮治疗4周明显减轻系膜区细胞基质沉积和系膜基质蛋白基因的表达，但不能降低蛋白尿水平。早期对于局灶节段性肾小球硬化患者应用吡非尼酮的临床试验表明其可延缓eGFR的下降速率[32]。2011年Sharma等[33]开展的一项双盲RCT研究中，77例DKD患者[eGFR 20～75 ml/(min·1.73 m2)]，随机分为对照组、吡非尼酮1 200 mg/d组和2 400 mg/d组。1 200 mg/d组eGFR平均增加3.3±8.5 ml/(min·1.73m2)，对照组eGFR平均减低2.2±4.8 ml/(min·1.73 m2)(P=0.026 )，2 400 mg/d 组由于不良反应退组率高(11/25)。基线血清炎症及纤维化生物标志物浓度与患者基线eGFR相关，但是不能预测对吡非尼酮的反应。吡非尼酮抗纤维化的机制目前并不明确，部分研究表明可能与抑制TGF-β基因的转录及活性有关。2014年对博来霉素诱导的鼠肺纤维化的研究提示吡非尼酮可以抑制骨髓来源的成纤维细胞迁移[34]。吡非尼酮是颇具前景的治疗DKD肾脏纤维化的药物。

雷公藤多苷 1977年南京军区南京总医院肾脏科首次用雷公藤多苷(TW)治疗肾小球疾病蛋白尿，深入研究发现TW具有抑制IL-2、诱导淋巴细胞凋亡及抗炎等作用。2010年一项对12个RCT研究的Meta分析显示TW可降低DKD 患者尿蛋白水平，而对血清肌酐水平、内生肌酐清除率无明显影响，且未发现严重不良反应[35]。2008年郑春霞等[36]在体外实验证实雷公藤甲素可稳定足细胞的骨架结构,拮抗嘌呤霉素(PAN) 对足细胞的损伤,且在足细胞损伤发生后,雷公藤甲素可逆转足细胞的损伤,恢复足细胞骨架结构和相关分子的表达,认为雷公藤甲素对足细胞的影响可能是其减少肾小球肾炎患者尿蛋白的重要机制。2013年葛永纯等[37]随机将65例DN患者分为TW治疗组(n=34)和ARB对照组(n=31),分别予 TW 120 mg/d治疗3月后减量至60 mg/d维持治疗3月,对照组予缬沙坦胶囊160 mg/d治疗,观察6月，结果表明TW组尿蛋白较基线明显下降且起效迅速，ARB对照组血清肌酐的升高幅度明显高于TW组，而不良反应两组间无明显差异。实验及临床研究表明TW具有抗炎、调节免疫、保护足细胞的作用，但需要大样本多中心RCT研究进一步证实TW治疗DKD的有效性和安全性。

小结:DKD极大地影响患者了的生活质量及长期预后，对于DKD的相应药物的研究不断深入(表1)，并触及崭新的思路如干细胞移植、调节性T细胞调节免疫状态、自噬等，然而也需要更多的RCT研究验证其疗效和安全性。

表1 DKD治疗研究进展

DKD：糖尿病肾脏疾病；IL-1β：白细胞介素1β

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(本文编辑 子 慕 凡 心)

Recent advances in management of diabetic kidney disease

YIMeng,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Diabetic kidney disease (DKD) is one of the most severe complication of diabetes mellitus and the incidence and prevalence of it continue to grow dramatically. DKD is the second cause of end-stage renal disease recently. However no current single treatment has been able to reverse or at least slow down DKD progression. Here we review several emerging strategies which are based on new investigations and pathogenetic mechanisms.

diabetic kidney disease treatment research progress

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.013

南京大学附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 硕士研究生(伊 蒙)国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2015-12-28