紫杉醇同期化疗联合后程超分割调强放疗在ⅢB期宫颈癌治疗中的临床研究

●邓利

紫杉醇同期化疗联合后程超分割调强放疗在ⅢB期宫颈癌治疗中的临床研究

●邓利

目的：探讨后程超分割调强放疗在ⅢB期宫颈癌的可行性及疗效。方法：将2011年4月至2013年3月我科收治的79例ⅢB期宫颈鳞癌患者分为传统外照射结合二维后装治疗组（A组，49例），前程常规调强放疗+后程超分割调强放疗组（B组，30例）。两组患者每周均应用“紫杉醇”同期化疗。对两组患者的疗效和不良反应进行比较。结果：A、B两组的肿瘤消退率为65．3%、90%（P＜0.05），差异有统计学意义。3年生存率分别为60．9%、69．3%（P＞0.05），差异无统计学意义。近期反应：A、B组肠道反应发生率为77．6%、46．7%（P＜0.05），膀胱反应发生率为36.7%、6．7%（P＜0.05），差异有统计学意义。远期反应：A、B组中重度放射性直肠炎发生率为34.7% 、13.3%（P＜0.05），差异有统计学意义。 结论：前程常规调强放疗+后程超分割调强放疗治疗ⅢB期宫颈癌疗效不劣于传统治疗方法，但不良反应轻，是该期患者的一种治疗选择。

宫颈癌；超分割调强放疗；同期化疗

目前，传统外照射结合二维后装放疗仍为宫颈癌的主要治疗方法。但二维后装放疗剂量分布适形度差，在治疗偏心性肿瘤时常常出现剂量欠缺区，导致肿瘤的残留和治疗失败。三维适形调强放疗（IMRT）通过CT逐层扫描及计划靶区优化，使放疗高剂量区与肿瘤高度适形并最大限度减少正常组织的照射，从而提高疗效和减轻正常组织的不良反应。放射生物学和临床资料显示宫颈癌放疗后有肿瘤加速再增殖的现象。加速再增殖主要发生在放疗中、后期。因此，在疗程后段采用加速超分割放疗，极有可能使疗效提高。本研究将2011年4月至2016年3月我科收治的79例ⅢB期宫颈鳞癌患者分为传统外照射结合二维后装治疗组（A组，49例），前程常规调强放疗+后程超分割调强放疗组（B组，30例）。对两组的疗效和不良反应进行比较。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2011年4月至2013年3月我科收治的宫颈鳞癌患者79例，经组织病理学证实，按国际妇产科联盟(FIGO)2009年临床分期标准诊断ⅢB期，按就诊先后顺序和意愿分为传统外照射结合二维后装治疗组（A组，49例），前程常规调强放疗+后程超分割调强放疗组（B组，30例）。两组患者各项临床特征差异无统计学意义，资料具有可比性(见表1)。

表1 两组患者的临床特点

1.2 治疗方法

（1）A组 采用传统外照射，8 MV－X线全盆腔前后对穿野照射2 Gy／次，每周4～5次，剂量达32－36 Gy后改为四野垂直照射，剂量总量达50～60 Gy／6～8周，腔内后装放疗于每周进行1次(当天停外照射)，剂量A点6 Gy，共6次，总量36 Gy。

（2）B组采用前程常规调强放疗+后程超分割调强放疗

体位固定及CT扫描：用开塞露塞肛让患者排清大小便后喝水1000毫升，膀胱储尿2小时后按要求体位卧于立体定位架内，用热塑成型体膜固定位，在患者体表及体膜上做好标记，带定位装置进行薄层CT扫描(平扫+增强)，层间距3 mm。扫描CT影像数据通过网络传输到IMRT计划系统工作站上。

靶区勾画：肿瘤靶区包括临床和影像学检查发现的宫颈肿物直接侵犯病灶，包括全宫颈、受侵宫体和阴道、宫旁肿瘤病灶（GTV）及盆腔、腹股沟肿大淋巴结（GTVnd）。高危预防区（CTV1）包括子宫、全宫颈、阴道（要包括受侵阴道下至少3cm）、及宫颈旁、宫体旁、阴道旁区域。低危预防区（CTV2）在CTV1基础上还包括两侧髂内淋巴结、闭孔淋巴结、髂外淋巴结、髂总淋巴结、骶前淋巴结，如腹股沟淋巴结转移或阴道下段受侵还包部份腹股沟淋巴结引流区。

放疗方法：采用IMRT 7－9野设计，分两程进行。第一程CTV1+ GTVnd 55Gy/25次，CTV2 45 Gy／25次，放疗20次时重新进行CT扫描并勾画靶区。第一程放疗结束后开始第二程超分割调强放疗。残留GTV推量19.2Gy/12次, 残留GTVnd推量15.6～18Gy/12次,每天2次，中间间隔时间大于6小时。外照射结束时进行妇科检查及复查MRI或CT，如考虑宫颈局部肿瘤残留加二维后装放疗2至3次，每次6Gy。

同期化疗方案：A、B两组患者放疗期间均应用 “紫杉醇60mg/m2”同期化疗，每周一次，共5至6程。

1.3 观察指标

(1)放疗前、结束和放疗后3个月，进行盆腔加强CT或MRI检查，记录肿瘤大小、侵犯范围，记录病灶消退情况。(2)放疗后3年生存率。(3)放疗近期(放疗过程及放疗后3个月内)直肠、膀胱反应。(4)远期反应：放疗半年以后直肠、膀胱反应及腹壁、盆腔纤维化情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料采用c2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的差异采用Log-rank法进行检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

全程放疗结束后3个月病灶全消率A组为65．3%(32／49)，B组有5例患者加局部二维后装放疗2次，3个月病灶全消率为90%(27／30)，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 放疗后3年生存情况

两组患者放疗结束后每月随访一次，其间有8人失访（A组6人，B组2人），随访率达89.9%。3年生存率A组60．9%，B组69．3%，B组生存期有改善趋势，但两组差异无统计学意义(P＞0．05)。（见图1）

2.3 近期反应

肠道反应主要表现为大便次数增多，个别病例伴有腹痛。根据大便次数分为轻度(＜5次／天)、中度(5～10次／天)、重度(＞10次／天)。A组轻度反应14例，中度反应18例，重度反应6例，总的反应率为77．6% (38／49)，B组轻度反应10例，中度反应3例，重度反应1例，总的反应率为46．7%(14／30)，差异有统计学意义(P＜0．05)。膀胱反应A组发生率为36.7%(18／49)，B组的发生率为6．7%(2／30)，差异有统计学意义(P＜0．05)。

图1 A、B两组患者3年生存曲线

2.4 远期反应

远期反应主要表现为放射性直肠炎。根据肠镜检查结合临床分为3度：(1)轻度，肠壁黏膜充血、水肿，无明显临床症状。(2)中度，直肠壁有散在糜烂灶、出血点或小溃疡。间有血便但量少不引起患者贫血或仅轻度贫血容易纠正。(3)重度，有较大的深在溃疡或肠管明显狭窄、梗阻或穿孔等。患者长期便血并引起中重贫血难以纠正。A组发生率为46．9%(23／49)，其中轻度6例，中度12例，重度5例。B组发生率为33.3%(10／30)，其中轻度6例，中度3例，重度1例。两组反应总发生率差异无统计学意义(P＞0．05) ，但中重度放射性直肠炎发生率（34.7% VS 13.3%）差异有统计学意义(P＜0．05)。

3 讨论

局部晚期宫颈癌以放射治疗为主。目前，国内三维后装放疗尚未普及，多数单位仍采用传统盆腔外照射加二维后装放疗。由于盆腔前后对穿野或四野照射剂量分布适形度差，膀胱、直肠、小肠受到较高剂量的外照射。同时，近距离二维腔内后装放疗剂量分布模式固定，高剂量区以阴道、宫腔管内施源器为中心呈对称性分布且遵守剂量与距离的平方成反比规律。临床上又常存在阴道或宫颈管粘连，施源器放置不理想等情况，从而导致对于偏心性肿瘤如IIIB期宫颈癌宫旁、盆壁区域肿瘤常因距离放射源较远往往受量不足，反而施源器周围正常组织如直肠等受到过量照射问题[1]。因此，对于局部晚期宫颈癌，肿瘤控制率低及较高的放射后遗症仍是传统放疗方法无法克服的难题。文献[2]报道，在宫颈癌放射治疗失败的患者中，70%盆腔内复发，30%远处转移，在盆腔内复发者中60%宫旁复发，近40%局部复发。提高宫颈癌放疗技术关键是提高肿瘤照射剂量，降低周围正常组织如膀胱、直肠等的受照射体积及剂量。

IMRT通过CT模拟定位，在三维计划系统设计下进行精确放疗，使得放疗高剂量区在三维立体空间上与肿瘤高度适形从而解决肿瘤的偏心性生长问题，同时可最大限度减少正常组织的照射，起到提高疗效和减轻正常组织的不良反应。国外Van de Bunt L[3]等开展宫颈癌三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗(IMRT)与传统放疗(CRT)疗效比较，得出结论IMRT靶区体积照射剂量明显提高，肿瘤消退率提高，小肠、直肠、膀胱受照射体积及剂量明显降低。IMRT优于3DCRT，3DCRT优于CRT。

时间剂量因子的研究是宫颈癌放射治疗的重要课题，一直倍受学者的关注。放射生物学研究提示肿瘤加速再增殖主要发生在放疗中、后期，因此，在疗程前半段采用常规分割放疗，后段加速超分割放疗。极有可能使疗效提高。Kavanagh BD等[4]使用该方法对20例III期宫颈癌进行前瞻性临床研究，5周内分25次全盆外照射，1.8Gy/次，总剂量45Gy。在后3周的周一、三、五全盆外照射后6小时小野加量1.6Gy/次，共9次，剂量14.4Gy，此小野包括宫旁组织和宫颈原发病灶，并常规结合腔内后装放疗，结果显示出该治疗方法能改善局部控制率，不增加并发症。Matsuura K等[10]通过对7例拒绝常规腔内后装放疗患者在三维适形下单纯进行加速超分割治疗，剂量60-70.8Gy，结果显示疗效肯定，这为不适宜后装放疗患者治疗提供了新思路。

本研究通过三维适形调强放疗使得高剂量区与肿瘤空间分布高度一致，避免二维后装由于IIIB期宫颈癌宫旁、盆壁区域肿瘤因距离放射源较远引起局部剂量的偏低从而导致肿瘤的残留，同时也避免了周围正常组织如直肠等受到过高照射问题。并且，结合肿瘤放疗中、后期有加速再增殖特性，采用后程超分割放疗以提高放疗的总剂量，缩短疗程以提高疗效。并且还应用“紫杉醇”同期增敏化疗。结果显示，放疗结束时3个月时B组较A组有较高的肿瘤缓解率，差异有统计学意义。直肠、膀胱的急性反应B组较A组发生率低，差异有统计学意义。远期放射性直肠炎两组的总发生率差异虽然没有统计学意义，但中重度放射性直肠炎B组是远低于A组且有统计学意义。3年生存率B组较A组显示有生存的优势，但差异无统计学意义，本人考虑可能的原因有：第一，入组的样本量不够，导致统计检测的效能低，无法得出有意义的统计学差异。下一步可以继续扩大样本量进行研究。第二，IIIB期宫颈癌常伴宫旁组织浸润和淋巴结转移，容易进一步继发远处转移，最终导致虽然肿瘤局控率高但患者还是死于远处器官的转移。但总的来说，对于目前还没有开展三维后装放疗的单位，在治疗IIIB期宫颈癌的时候，相对于传统放疗方法，前程常规调强放疗+后程超分割调强放疗这种模式也是一种较好的选择。

（作者单位：湖南师范大学附属第一医院湖南省人民医院）

[1] 陈昆田．近距离放射治疗临床应用[M]．广州：华南理工大学出版社，2000：8．

[2] 殷蔚伯，谷铣之．肿瘤放射治疗学[M]．第3版．北京：中国协和医科大学出版社，2003：902—922．

[3] Van de Bunt L，Van der Heide UA，Ketelaars M，et a1．Conventional，conformal，and intensity-modulated radiation therapy planning of external beam radiotherapy for cervical cancer：The impact of tumor regression[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2006，64(1)：189-196．

[4] Kavanagh BD, Segreti EM, Koo D, etal. Long-term local control and survival after concomitant boost accelerated radiotherapy for locally advanced cervix cancer[J]. Am J Clin Oncol. 2001 Apr;24(2)：113-119.

[5] Matsuura K, Tanimoto H, Fujita K, etal. Early clinical outcomes of 3D-conformal radiotherapy using accelerated hyperfractionation without intracavitary brachytherapy for cervical cancer[J]. Gynecol Oncol. 2007 Jan;104(1)：11-14.