胆石六号颗粒剂成型工艺研究

刘 燕，陶月英，陈 积，陈泽慧，胡姗姗，钱 英，田应彪

(1.遵义医学院 药学院药剂学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院附属医院 药剂科，贵州 遵义 563099；3.遵义医学院附属医院 检验科，贵州 遵义 563099；4.遵义医学院附属医院 药物临床试验机构，贵州 遵义 563009)

技术与方法

胆石六号颗粒剂成型工艺研究

刘 燕1，陶月英1，陈 积1，陈泽慧3，胡姗姗4，钱 英2，田应彪2

(1.遵义医学院 药学院药剂学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院附属医院 药剂科，贵州 遵义 563099；3.遵义医学院附属医院 检验科，贵州 遵义 563099；4.遵义医学院附属医院 药物临床试验机构，贵州 遵义 563009)

目的 优选胆石六号颗粒的成型工艺。方法 以颗粒剂的成型率、吸湿率、流动性为考察指标，通过单因素试验确定辅料种类，采用正交试验法优化辅料量、辅料配比及润湿剂乙醇体积分数等成型工艺参数。结果 正交试验优选的最佳成型工艺为辅料配比糊精∶甘露醇为2∶1，主药与辅料配比为1∶2，润湿剂乙醇的体积分数80%。结论 正交试验法优选得到的胆石六号颗粒成型工艺稳定可行，其具有流动性好、抗吸湿性强、合格率高的特征，为该制剂的生产提供实验依据。

胆石六号颗粒；成型工艺；正交试验

胆囊炎、胆结石是常见的胆道系统疾病，位居腹部外科疾病中的第二位，其发病率仅次于急性阑尾炎[1]，目前，本病的治疗主要采用手术治疗和药物治疗，由于手术治疗的适应症受到患者身体状况、术后综合症的限制，而中医药的治疗在术前准备和术后恢复都发挥了积极的疗效。胆石六号颗粒处方为遵义医学院附属医院的临床经验方，由金钱草、木香、虎杖、大黄、栀子、延胡索、芒硝、枳壳8味中药组成，其方中金钱草疏肝利胆、利湿退黄为君药，木香、延胡索行气止痛，大黄泄下为其臣药，虎杖、芒硝、枳壳泻下通腑、栀子清热利湿，助金钱草利湿退黄，为佐药。该复方制剂具有消炎、利胆、解热的功效，主要用于治疗胆囊炎、肝胆系统结石。该方以汤剂形式在临床应用多年，疗效确切[2-3]，长期用药较安全[4]，且具有保护肝功能的潜在作用[5],但汤剂存在服用量大、易发霉、不便携带等问题，拟将其开发为利于患者服用，载药量大的中药颗粒剂。本复方的提取、纯化、干燥等工艺前期已经完成，本实验采用正交试验法对其成型工艺进行优化，以颗粒剂的成型率、吸湿率和流动性的综合评分为指标，对混合辅料比例、浸辅比和乙醇体积分数进行筛选，为该制剂的开发和利用提供参考，现将该复方的成型性工艺研究报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂 101-4电热鼓风干燥箱(北京中兴伟业仪器有限公司)；ME204E万分之一电子天平(梅勒特—托利多仪器上海有限公司)；标准药典筛，胆石六号浸膏粉(自制，批号20160820)；可溶性淀粉、糊精、溴化钠、氯化钾、碳酸钾、乙酸钾、硝酸铝、亚硝酸钠、氯化钠、氯化镁(均购自成都市科龙化工试剂厂)；甘露醇(天津市科密欧化学试剂有限公司)；水为蒸馏水，乙醇为分析纯。

1.2 试验方法

1.2.1 颗粒剂的制备按处方量称取金钱草、木香、大黄、栀子等药材，以12倍量的水煎煮3次，每次1 h，提取液合并，过滤，80 ℃减压浓缩至相对密度1.05～1.10(70～80 ℃)的清膏。清膏加95%的乙醇使含醇量达50%，于4 ℃下静置18 h，取出，过滤，上清液减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80 ℃)的稠膏。稠膏置60 ℃烘箱中干燥后，粉碎，过80目筛，得浸膏粉。浸膏粉与辅料按一定比例混匀，以体积分数80%的乙醇为润湿剂制软材，14目筛制粒，60 ℃干燥，整理，即得。

1.2.2 评价指标的测定按2015版《中国药典》第4部规定及参考相关文献[6-7]，以颗粒剂成型率、吸湿率和流动性的综合评分为评价指标，对其颗粒剂进行考察。

成型率[8]：按2015年版《中国药典》附录IC法进行测定，选用内控指标为10～80目的颗粒为合格颗粒。以合格颗粒量除以总颗粒量即为成型率。成型率(%)=能通过一号筛和不能通过五号筛的颗粒重/制得颗粒重×100%。

吸湿率的测定[9]：取制得的颗粒，在恒重的称量瓶中放入恒重的颗粒，精密称定，置于底部放有氯化钠过饱和溶液的干燥器(相对湿度为75%)，48 h后取出，称其重量，计算吸湿率。吸湿百分率(%) =(吸湿后重量-吸湿前重量)/吸湿前重量×100%。

流动性的测定[10-11]：以颗粒休止角进行评价，采用固定漏斗法测定，用铁架台将3只漏斗固定且串联放置，使其距离水平桌面放置的坐标纸上适量高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将样品颗粒沿最上面的漏斗壁缓缓倒入，直到最下面漏斗药粉的圆锥尖端接触到漏斗口为止，测量坐标纸上推起的圆锥体底部半径为R，计算出休止角(α=ArctgH/R)。

1.2.3 单因素试验考察辅料种类的筛选：本实验选用中药颗粒剂常用辅料[12](糊精、可溶性淀粉、甘露醇等)进行筛选，按浸辅比1∶2进行考察。在浸膏粉与各辅料混匀制粒时，都有粘网现象，而当浸膏粉与混合辅料制粒时，能明显改善此现象，且与糊精、甘露醇为辅料制粒时，其成型率高，吸湿率较小，故选糊精与甘露醇作为胆石六号颗粒的辅料。

乙醇体积分数的筛选：以糊精、甘露醇为辅料，称取浸膏粉与混合辅料1∶2的比例5份混合均匀，加入一定量不同体积分数的乙醇为润湿剂制软材，过14目筛，制粒，60 ℃烘干，整粒。观察软材性状，过筛难易、颗粒性状等情况，并以此为指标考察乙醇不同体积分数的制粒情况。发现50%、60%乙醇作为润湿剂时，软材较湿黏，有少量结块，过筛难，所制颗粒黏结成团；70%乙醇为润湿剂时，软材较黏，过筛难，所制颗粒黏结成团，有少量条状颗粒；以80%乙醇为润湿剂时，软材握之成团，压之即散，过筛易，所制颗粒呈疏松小团，触之即散；以90%乙醇为润湿剂时，软材干散，过筛易，所制颗粒细粉较多。以上结果可知，以80%乙醇为润湿剂时制粒效果最好，所以选择80%乙醇为润湿剂。

1.2.4 正交设计筛选最优条件通过单因素试验及查阅相关文献[13]，以混合辅料比例、浸膏粉与辅料比例、乙醇体积分数为考察因素，以成型率、吸湿率及流动性的综合评分为指标，试验安排(见表1)。

表1 胆石六号颗粒成型工艺L9(34)正交试验因素水平

水平ABC混合辅料比例(糊精∶甘露醇)浸辅比(浸膏粉∶辅料)乙醇体积分数(%)11∶21∶175%21∶11∶1580%32∶11∶285%

2 结果

2.1 正交设计结果分析 通过表2直观分析和表3方差分析的结果可知，正交实验各因素对胆石六号颗粒的影响顺序为：浸辅比>乙醇体积分数>混合辅料比例，混合辅料比对该颗粒剂的成型影响不显著，而浸辅比和乙醇体积分数对该颗粒剂的成型有显著性影响，综合考虑，最佳工艺为A1B3C2，即糊精∶甘露醇为1∶2，浸辅比为2，乙醇体积分数为80%。

表2 胆石六号颗粒成型工艺正交试验设计及结果

实验号因素ABC结果合格率(%)吸湿率(%)休止角(。)综合评分111180616672678878221229458593281895503133935956628459574421291647212797893852239267704288989526231931668227229212731387277332749876183218712746275787069332919862325249615K1930208827089000K2903409069393677K3902739467090957R274764004677

综合评分=成型率/最大成型率×40+最小吸湿率/吸湿率×30+最小流动性/流动性×30。

表3 方差分析

方差来源偏差平方和自由度F比F值P值A147312943719000>005B6264624013219000<005C3309822120319000<005误差15602

2.2 优化工艺验证 根据筛选所得的最佳成型工艺参数，进行3批次验证(见表4)，发现颗粒成型率平均值为94.24(RSD=0.89%)，吸湿率平均值为8.23(RSD=1.78%)，休止角平均值为26.35(RSD=1.92%)，表明优选的成型工艺稳定合理、可行，可用于胆石六号颗粒剂的制备。

表4 验证试验

指标123平均值RSD(%)成型率(%)9508934094239424089吸湿率(%)685666663672178休止角(。)2585263426862635192

RSD为相对标准偏差。

2.3 颗粒临界相对湿度的测定[14]取同一批颗粒7份，每份约0.5 g，置于恒重的称量瓶中，精密称定，打开称量瓶盖，分别放入7 种过饱和盐溶液的干燥器中(醋酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾)，于25 ℃下放置 48 h，取出，称重，计算吸湿百分率[15-16]。然后作图，以相对湿度(RH%)为横坐标(X)，吸湿量为纵坐标(Y)，绘制吸湿曲线。结果显示临界相对湿度约为73%(见图1)，结果表明，在制粒生产、分装及贮存时，环境湿度应控制在小于73%。

图1 胆石六号颗粒吸湿平衡曲线

3 讨论

本方提取物浸膏粉粘性较大且吸湿性高，故直接制粒有一定难度，因此辅料选择关键在于降低其粘性与吸湿性。在单一辅料选择时，发现甘露醇降低浸膏粉的吸湿性能力最强，但制粒时易出现过黏不易过筛现象，因此选择成型性好的糊精、可溶性淀粉与甘露醇制成不同比例的混合辅料进行考察，最终选择糊精与甘露醇为辅料制粒。糊精被水润湿后，产生较强的粘性，使颗粒变得结实、圆整，二者所制颗粒成型性较好，溶解后无沉淀产生且颗粒溶解速度快，制出的颗粒均匀、美观。甘露醇可用作口服娇味剂及缓泻剂[17]，且甘露醇还可能对胰岛素的分泌有一定促进作用[18]，与传统颗粒剂相比，不含蔗糖，变成了无糖型颗粒剂，为糖尿病患者提供了方便。在考察润湿剂乙醇的体积分数时，发现当乙醇体积分数为70%时出现了由于软材发黏而堵塞筛网的现象，而改用体积分数为90%的乙醇为润湿剂时，制得的颗粒细粉较多，颗粒成型率低，故选用80%乙醇为润湿剂。

正交试验表明，最佳制粒工艺条件为 A1B3C2，即辅料用量为2倍，辅料糊精∶甘露醇为2∶1，80%乙醇为润湿剂。其中浸辅比和乙醇体积分数对颗粒的制备有显著性差异，对优选的工艺验证表明，该工艺合理适用，易于操作，制成的颗粒成型率高，吸湿性小，流动性好，有助于分装和增加贮存的稳定性。该颗粒的临界相对湿度约为73%，大生产中分装颗粒时可参考此值对车间的相对湿度进行控制，以避免吸湿致使产品的含水量过高而影响质量。

固体制剂稳定性较好，对于中药制剂尤为重要，通过对本方进行生产工艺研究，得到优化处方。

将剂型制成颗粒剂，不仅方便患者长期服用，且携带贮存方便，为胆石六号颗粒剂进行质量控制、稳定性和药效毒理学方面的研究提供参考。

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收稿2016-09-07;修回2016-11-27〗

(编辑：谭秀荣)

Study on forming technique of Gallstone VI Granules

LiuYan1,TaoYueying1,ChenJi1,ChenZehui3,HuShanshan4,QianYing2,TianYingbiao2

(1.Department of Pharmacy, School of Pharmacy, Zunyi Medical University,ZunyiGuizhou 563099, China; 2.Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China;3.Drug Clinical Trid Institntions,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563009,China;4.Department of Laboratory Medicine,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563009,China)

Objective To optimize molding process of Gallstone VI granules.Methods Usingmoldability, hygroscopicity, and fluidity as indexes, The best materials were selected by the use of orthogonal test parameters for added amount of materials, supplies, and the ratio of the volume fraction of ethanol wetting agent.Results By orthogonal test the optimum molding process as adjunct ratio of dextrin :mannitol was 2∶1, main drug:accessories was 1∶2, the wetting agent fraction was80% ethanol.Conclusion Gallstone VI granules obtained by orthogonal molding process arestable.The fluidity, anti-moisture absorption, and high pass rate are characteristics, which provide the experimental basis for the production of the formulation.

Gallstone VI granules; preparation process;orthogonal test

贵州省教育厅自然科学研究资助项目(NO：黔教合K字[2012]054)；贵州省科技厅资助课题资助项目(NO：黔科合SY字[2015]3028)；贵州省药剂学研究生卓越人才培养计划资助项目(NO：黔教研合ZYRC字[2014]019)。

田应彪，男，主任药师，硕士生导师，研究方向：新药研发与临床药学，E-mail:tybczh@163.com。

R283.6

A

1000-2715(2016)06-0623-04