外泌体及其在肿瘤微环境中的作用与肿瘤诊疗应用

杨 蕾，吴明松,2，李学英

(1.遵义医学院 医学遗传学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院 贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室/医学与生物学研究中心，贵州 遵义 563099)

综 述

外泌体及其在肿瘤微环境中的作用与肿瘤诊疗应用

杨 蕾1，吴明松1,2，李学英1

(1.遵义医学院 医学遗传学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院 贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室/医学与生物学研究中心，贵州 遵义 563099)

外泌体(exosomes)是一种微小的囊泡样小体，起源于细胞内吞产生的胞内体，正常细胞和肿瘤细胞均可分泌。外泌体中含有蛋白质、脂类、mRNAs和miRNAs等多种成分，能够靶向运输到其他组织或细胞，通过细胞间的物质交换或信息交流，参与肿瘤细胞的生长、转移、免疫应答等过程，可作为多种肿瘤诊断的潜在生物标志物，在肿瘤发生发展和防治研究中意义深远。本文就外泌体的生物学特性、在肿瘤微环境中的作用和肿瘤诊疗中的应用现状进行综述。

外泌体；肿瘤微环境；生物标志物；肿瘤诊断

恶性肿瘤是由肿瘤细胞和周围肿瘤基质组成的复杂结构。肿瘤细胞可以通过与自身微环境的物质交换和信息交流促进肿瘤细胞的增殖和迁移。外泌体在外周血、尿液、唾液、腹水及羊水等体液中具有很高的丰度。不同组织来源的外泌体在化学组成和生物学功能上均存在差异，这种差异受到细胞外基质和微环境的动态调控。肿瘤来源或与肿瘤相关的外泌体是调控肿瘤发生发展的重要机制。

外泌体是一种新发现的信息载体，不仅在肿瘤细胞与机体细胞间物质交换和信息交流中扮演着重要角色[1]，在肿瘤生物标志物及肿瘤诊断治疗中也发挥着举足轻重的作用。

1 外泌体的生物学特征

1.1 外泌体的生物发生 “外泌体”一词于1981年首次提出，当时定义为从肿瘤细胞系中释放出来的、具有5′核苷酸酶活性的物质[2]，1987年Johnstone等[3]在研究网织红细胞向成熟红细胞分化时发现，外泌体是细胞膜功能调整而释放出来的"冗余的"质膜蛋白，并将其命名为“Exosomes”。后续研究不断完善对外泌体的认识，研究表明其具有一定生物功能活性，如促进细胞迁移、促进血管生成、参与免疫应答和细胞间的信息传递等[1]。陆续发现多种类型的细胞均可分泌exosomes，如T细胞、肺癌细胞等，在多种类型体液中也检测到了exosomes的存在，如血液、唾液及脑脊液[4-5]等。

外泌体又称为胞外体，是直径为30～150 nm[5]的被膜囊泡。电镜下由完整的磷脂双分子层所包围，大小均一、形态呈球形、扁圆形或杯状。外泌体的形成过程与其它微泡不同，大致过程如下：细胞膜接受胞外信号后发生细胞膜内陷，形成胞内小泡；胞内小泡被转运至早期胞内体，同时接受了相应的蛋白质或RNA；早期胞内体在内吞体分选复合物调控下内出芽形成多个小囊泡构成晚期胞内体(multivesicular body,MVB)；降解型晚期胞内体可以与溶酶体融合，分泌型晚期胞内体在GTP酶及可溶性NSF偶联蛋白受体的调节下，与细胞膜融合并向胞外分泌囊泡，这些膜性小囊泡即为外泌体。

外泌体形成分泌过程受多种因素调节，如钙离子和钙离子载体或结合蛋白质的浓度、磷脂酰肌醇3激酶的活性以及细胞应激状态等。在外泌体形成过程中，其接纳和包涵蛋白质等各类复杂活性物质的机制在其它综述中已有重点阐述，在此不再赘述。

1.2 外泌体的化学组成 外泌体的成分较为复杂，包括蛋白质、脂类和各类RNA，其中大部分是蛋白质。据国际数据资源库ExoCarta统计,截止到2016年3月30日,外泌体中已被发现存在9 769种蛋白质、1 116种脂类结构、3 408种mRNA，以及2 838种miRNA[6]。

外泌体中的蛋白质主要分为两大类：一类是非特异性蛋白，在所有的外泌体内均有分布。如抗原结合或抗原递呈相关蛋白质(MHC-I、Heat-shock[1]等)；膜转运和融合相关蛋白(Rab家族、Annexins、Flotillin、GTPases、Alix[7]和TSG101等)；细胞骨架蛋白(肌动蛋白、微管蛋白等)；某些信号转导相关蛋白(膜联蛋白、四跨膜蛋白等)；另一类是特异性蛋白，这类蛋白质只存在于特殊的细胞外泌体中，具有其来源细胞的某些特定功能，例如，树突细胞来源的外泌体，其表面含有MHCⅠ型和Ⅱ型抗原呈递分子；上皮肿瘤细胞分泌的外泌体，其携带有上皮细胞粘附分子[8]。

外泌体的脂质成分主要有胆固醇、鞘磷脂、卵磷脂、神经节苷脂GM3、甘油二酯、磷脂酰肌醇等[9]。外泌体的脂质成分与其细胞来源也有很大关系。

外泌体mRNA和miRNAs等成分由Valadi等[10]在小鼠和人肥大细胞(MC/9 、HMC-1)中发现，并通过微阵列分析确定了两者的存在。miRNAs参与了血管再生、肿瘤发生、细胞分化及胞吐作用等[11]，尤其是在肿瘤自身的调控中发挥了重要作用，例如，骨髓细胞来源的外泌体通过特殊配体，可与树突受体细胞发生相互作用释放miRNA，促进细胞间的信息交流[12]。

2014年，Thakur等[13]首次研究表明，人类慢性粒细胞白血病k-562细胞、人类大肠癌HCT116细胞、小鼠黑色素瘤B16-F10细胞等的外泌体中还含有稳定的双链DNA结构，称为exosomal DNA(exoDNA)，可以借以识别亲代肿瘤细胞的突变情况。

2016年，Ahadi等[14]通过研究PC3、VCaP、LNCaP、DU145 4个前列腺癌细胞来源的外泌体发现，4种前列腺癌细胞外泌体中均含有长链非编码RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)。热点图分析可知前列腺正常细胞与这些癌细胞外泌体中的lncRNAs表达明显不同。

2 外泌体在肿瘤微环境中的作用

肿瘤细胞来源的外泌体，被称为Texosome(TEX)，是肿瘤微环境中的一个重要部分。TEX中的细胞因子、细胞外基质蛋白等分子主要通过3种方式完成肿瘤细胞间的物质交换和信息交流。一是通过抗原递呈和受体-配体的相互作用，激活细胞表面的受体蛋白质分子和生物活性脂质配体，从而与靶细胞表面的特异性受体结合，进而激活特定的信号转导通路，将蛋白质和RNA等内容物释放到靶细胞中。二是TEX自身携带的膜蛋白与靶细胞的胞膜直接融合，使内容物释放到靶细胞的细胞质中。三是TEX还可以通过靶细胞的胞饮、吞噬作用或受体介导的内吞作用等内化机制来实现细胞间的物质运输。研究表明，TEX参与了许多重要的肿瘤促进过程，在肿瘤的发生发展过程中起到关键作用。

2.1 肿瘤发生与细胞增殖 在肿瘤微环境中，TEX释放的内容物可以影响受体细胞和远端细胞的增殖分化。例如，肺癌A549细胞外泌体中的miRNA可以结合、激活周围免疫细胞中的toll样受体，引起炎性反应，促进肿瘤生长[15]。纤维母细胞外泌体中含有Wnt-11自分泌蛋白，Wnt-11蛋白通过激活Wnt-planar cell polarity(PCP)通路促进乳腺癌细胞的转移[16]。神经胶质瘤细胞来源的TEX能包装编码RNA或非编码RNA，从而改变受体细胞中的基因表达[17]。结肠癌细胞TEX可以将突变型Kras蛋白转移至表达野生型的细胞中，从而促进肿瘤细胞生长和致癌性的提高[18]。

2.2 肿瘤转移 TEX中含有多种细胞生长因子，如血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、转化生长因子(Transforming growth factor，TGF)等。这些细胞生长因子以不同的方式促进血管生成，以此为肿瘤生长提供营养物质，进而达到其促进肿瘤发展、提高肿瘤侵袭力和转移力的目的。例如，乳腺癌细胞来源的TEX中VEGF和TGF-β的高表达可激活TGF-β受体介导的信号通路，从而促进间充质干细胞向成肌纤维细胞的分化[19]。成肌纤维细胞能够支持肿瘤细胞的生长和血管生成，从而促进肿瘤细胞的转移。慢性粒细胞白血病K562细胞来源的TEX可促进血管内皮生长因子的表达，诱导血管生成[20]。

2.3 肿瘤免疫 肿瘤所处的免疫状态也可以影响肿瘤的发生发展。TEX中携带有CEA、Silv和间皮素等肿瘤特异性抗原，这些特异性抗原通过DC等抗原递呈细胞可以引起T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。有研究表明，舌鳞状细胞癌来源的TEX中含有热休克蛋白gp96，通过向MHC I类分子递呈细胞，与抗原肽形成复合物，进而激活CD 8+T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长[21]。另外，TEX膜表面的Fasl分子，可以通过诱导CD 4+/CD 8+T细胞凋亡，引起免疫逃逸反应以促进肿瘤的发生。TEX中的MICA(major histocompatibility complex class I chain-related protein A )、MICB(major histocompatibility complex class I chain-related gene B )等配体，通过与免疫细胞中的NKG2D(natural-killer group 2,member D)受体分子结合，使NKG2D配体表达下调，IL-5等炎症因子表达上调，从而抑制了淋巴细胞的功能，最终导致肿瘤细胞的免疫逃逸[22]。人胆管癌RBE细胞来源的TEX通过下调CD3+、CD8 +、TNF-α等的分泌，抑制CIK细胞的抗肿瘤活性，引起胆管癌细胞的免疫逃逸[23]。

3 外泌体在肿瘤诊疗中的应用

2008年的研究表明，外泌体在体外具有良好的稳定性，取材方便，对人体伤害较小，且便于跟踪检测[24]。自此，TEX的研究受到广泛的关注，立足于发现可作为临床生物标志物的TEX特异性分子的研究成为热点，并发现了不同类型肿瘤细胞来源的特异性蛋白质或miRNA(见表1)。研究证实，TEX中由于含有这些特异性活性分子，且含量明显高于正常人，其分子特征还部分反映其来源肿瘤的表型，因此，所携带的特异性蛋白和miRNA在多种恶性肿瘤(如食管癌、结肠癌等)中均可作为潜在的肿瘤标志物，有望应用于辅助癌症的临床早期诊断。

表1 不同肿瘤细胞来源外泌体中潜在的生物标志物

肿瘤类型来源外泌体活性分子参考文献卵巢癌血液miR-126，miR-127，miR-141，miR-155，miR-200a，miR-200b，miR-200c，miR-203，miR-205，miR-21，miR-214，miR-29a，miR-92，miR-93，miR-99b，Claudin-4，CD24[24-26]前列腺癌血清、尿液miRNA-1290，miRNA-141，miRNA-375，TMPRSS2-ERG，PCA-3，β-catenin，[27-30]乳腺癌血液Survivin-2，miR-106a，miR-195，miR-21[31-33]肺癌血液miR-1，miR-17，miR-208a，miR-30d，miR-486，miR-499[34-35]胰腺癌血清miR-17-5p，miR-1246，miR-21，GPC1，EGFR[36-39]结肠癌血液miR-1229，miR-1246，miR-1290，miR-150，miR-21，miR-223，miR-23a，miR-375，let-7A，CEA[40-41]宫颈癌阴道灌洗液miR-21，miR-146a[42]

续表

肿瘤类型来源外泌体活性分子参考文献膀胱癌尿液PCA-3，TMPRSS2，HYMAI，LINC00477，LOC100506688，OTX2-AS1[43-44]食管鳞状细胞癌血清miR-21[45]慢性粒细胞白血病，大肠癌，血液exoDNA[13]黑色素瘤血液MIA，S100B，c-Met，exoDNA[13，46-47]胶质母细胞瘤血液EGFR-VIII，神经胶质瘤特有的miRNA和mRNAvariant，CD63[48]

本表参考了张敏等[49]2014年综述结果，并补充了近两年发现的外泌体活性分子。

外泌体中肿瘤标志物除了特异性蛋白分子和miRNA外，2012年Derrien等[50]研究肺癌、卵巢癌等发现lncRNAs也可作为生物标志物，且比protein-coding mRNA更具特异性[14]；HYMAI等lncRNAs对膀胱癌[51]的早期诊断也具有一定临床意义。另外，2014年Thakur等[13]研究表明，k-562细胞(人慢性粒细胞白血病)、HCT116细胞(人大肠癌)、B16-F10细胞(小鼠黑色素瘤)中的exoDNA也可能成为潜在的肿瘤诊断的生物标志物。

肿瘤细胞在增殖过程中会不断释放TEX到周围环境。检测TEX中的活性分子是一种非侵入性的检测方式，相对于传统的检测方式具有一定优势，为肿瘤临床诊断治疗和预后提供了一条新颖的途径。由于外泌体几乎在所有类型的体液中均可有效检测(见表1)，目前在包括肝癌、胰腺癌在内的多种肿瘤临床病例已开始尝试应用一些肿瘤生物标志物如甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)等进行辅助诊断。但是这些生物标志物虽然能特异性地反应其来源肿瘤细胞的表型，但都存在一个普遍问题，即肿瘤表型与标志物的对应性还没有得到明确，也就是说即使发现了特异性的TEX标志物，但并不代表这一标志物一定只能是肿瘤发生发展的结果，也有可能是其他原因导致这一外泌体标志物表达增高。所以，外泌体在临床上应用的前景虽然看好，但是还有许多问题有待深入研究。

4 展望

目前，对外泌体生物发生、化学组成和生物学功能已有了一定认识。外泌体在肿瘤微环境中发挥的物质交换和信息交流作用，得到肿瘤研究者的密切关注，外泌体活性分子作为潜在的肿瘤生物标志物应用于临床的思想可能并不局限于某些类型的癌症，也可能与多种类型的肿瘤或者其他复杂疾病的发生发展有关。外泌体作为一种全新的细胞间信息传递系统影响细胞的生理状态，提示了未来生物医学领域有待深入和诱人的研究走向。外泌体在肿瘤及相关疾病的诊断中重要的、潜在的临床应用前景被看好。

由于外泌体、细胞和环境因素之间存在复杂的相互作用，肿瘤发生和发展进程与机体免疫状态也密切相关；而且，由于个体间遗传多样性的存在，个体在生理机能和代谢水平上的差异化调控的存在，使得人类对肿瘤及肿瘤发生发展中外泌体作用机制的了解还需要更多的临床数据，远没有获得足够具体和深入的机制解析，并获得通用的诊疗标准；其研究结果所覆盖的肿瘤类型也有限，且前期研究多来源于细胞学实验。在体研究结果提示，即使同一肿瘤来源的外泌体，其作用机制也并不完全相同，所以，在宏观和整体水平研究外泌体对机体生理和病理功能的影响是可能的途径。这是否也提示基因组学各层面数据综合研究遗传与肿瘤发生发展进程的关系具有可期待的前景。总之，肿瘤来源的外泌体多种活性分子作为肿瘤潜在的生物标记物，真正应用于临床还需要大量的在体实验研究，积累更多临床和基础研究数据，并通过对同一肿瘤不同群体和个体临床样本的对比研究，才能距离临床精准治疗走得更近，才有可能彻底解决肿瘤的诊断和治疗问题。

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[收稿2016-10-12;修回2016-10-28]

(编辑：谭秀荣)

Exosomes and its role in the tumor microenvironment and tumor diagnosis and treatment applications

YangLei1,WuMingsong1,2,LiXueying1

(1.Medical Genetics Department of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China; 2.Special Key Laboratory of Oral Diseases Research,Higher Education Institutions of Guizhou Province,Research Center of Medicine and Biology,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Exosomes are small membrane vesicles of endocytic origin and can be secreted by normal and tumor cells.Exosomes contain a variety of ingredients such as proteins,lipids,mRNAs and miRNAs.Exosomes can be targeted to transport to other tissues or cells,and participate in tumor growth,metastasis and immune response through the exchange of material and information between cells.It may serve as potential biomarkers of tumor diagnosis,and have profound significance in the study of cancer development and treatment.In this review,we describe the biogenesis and characteristics of exosomes,their role in tumor microenvironment and application in the tumor diagnosis and treatment.

exosomes；tumor microenvironment；biomarkers；tumor diagnosis

贵州省科技厅资助项目(NO：黔科合J字[2013]2319、黔科合LH字[2014]7548)；贵州省教育厅特色药用资源研发创新团队(NO：黔科合人才团队字[2013]15)；遵义医学院博士启动基金资助项目(NO：F-655)；遵义医学院遗传学扶持学科经费资助项目(NO：2012-2016)。

李学英，女，硕士，教授，研究方向：肿瘤分子生物学，E-mail：leexueying4722@163.com。

R730.49

A

1000-2715(2016)06-650-06