颅内出血新生儿血清IL-6、TNF-α动态变化对判断预后的临床价值

何冬慧

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056000)



颅内出血新生儿血清IL-6、TNF-α动态变化对判断预后的临床价值

何冬慧

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056000)

[摘要]目的探讨新生儿颅内出血患儿血清白细胞介素(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)动态变化对判断预后的临床价值。方法将128例符合研究条件的新生儿颅内出血患儿设为观察组，同期选择72例健康新生儿设为对照组，分别采用酶联免疫吸附法测定2组新生儿血清IL-6及TNF-α水平，观察组给予综合治疗，分别于治疗3 d、7 d后再次检测观察组IL-6及TNF-α水平，并与对照组新生儿进行比较，根据观察组预后情况分为痊愈组和未愈组，比较2组不同预后患儿IL-6及TNF-α水平。结果观察组急性期IL-6及TNF-α水平均显著高于对照组(P<0.01)；观察组治疗3 d、7 d后IL-6及TNF-α水平均较治疗前显著下降(P均<0.01)，治疗7 d后IL-6及TNF-α水平显著低于治疗3 d后(P均<0.01)；观察组治疗7 d后IL-6及TNF-α水平显著高于对照组新生儿(P均<0.01)；痊愈组治疗7 d后IL-6及TNF-α水平均显著低于未愈组(P均<0.01)。结论新生儿颅内出血患儿血清IL-6、TNF-α水平显著升高，治疗后逐渐下降，IL-6及TNF-α水平越低预后越好。血清IL-6、TNF-α水平动态变化对观察治疗效果及判断预后具有重要意义。

[关键词]新生儿颅内出血；IT-6；IFN-α；动态变化；判断预后；临床价值

新生儿颅内出血是新生儿常见的一种颅内病变，多因产伤或缺氧所致，致死及致残率极高，部分存活者可遗留脑积水、癫痫及运动障碍等神经系统后遗症[1]。颅内出血发生后，一方面因血肿压迫脑组织及占位效应导致脑组织受损[2]，另一方面出血后各种炎性细胞因子参与介导的急性炎症反应可导致继发性脑损伤[3]。临床研究表明，成人急性颅脑损伤后颅内出血患者血清中白细胞介素(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平明显增加，提示可能与脑组织损伤后急性期反应有关[3]，但关于新生儿颅内出血患儿血清IL-6及TNF-α水平的变化目前报道较少。本研究通过对128例新生儿颅内出血患儿进行血清IL-6、TNF-α动态变化的检测，并与72例健康对照组新生儿进行对照研究，旨在探讨新生儿颅内出血患儿血清IL-6、TNF-α动态变化对判断预后的临床价值。现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2011年7月—2014年6月在我院住院治疗的新生儿颅内出血患儿128例，均结合临床表现及经颅脑CT确诊，符合邵肖梅等[2]主编的第4版《实用新生儿学》制定的诊断标准及分度标准。将128例患儿设为观察组，包括男67例，女61例；胎龄35～42(38.46±2.76)周；出生体质量2 760～3 650(3 250±382)g；出生至就诊时间为出生后12～70(28.46±10.35)h；颅内出血分度：Ⅰ度32例，Ⅱ度52例，Ⅲ度34例，Ⅳ度10例；出血部位：蛛网膜下腔出血64例，脑实质出血36例，硬膜下出血15例，脑室内出血13例。选择同期在我院产科出生的排除颅内出血的健康新生儿72例设为对照组，包括男39例，女33例；胎龄36～42(38.52±2.72)周；出生体质量2 810～3 668(3 272±403)g。2组新生儿排除标准：①伴心肝肾疾病；②患有造血系统及自身免疫性疾病；③患有新生儿呼吸窘迫综合征、重度窒息及新生儿缺氧缺血性脑病；④伴重症感染；⑤入院8 d内即死亡、转院或自行出院者。2组新生儿家属均同意参加本次研究并签署知情同意书。2组新生儿性别比、胎龄、出生体量比较均无统计学差异(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法观察组于入院后治疗前、对照组于出生后72 h内分别抽取清晨空腹肘静脉血5mL，在4℃下离心15min(3 000 r/min)，离心后取上清液置于-20 ℃冰箱冷藏待用。2组新生儿均采用酶联免疫吸附法检测IL-6及TNF-α水平，所用试剂盒均为上海恒远生化试剂有限公司生产，具体操作步骤严格按照说明书进行。对观察组采取综合对症治疗措施，包括止血、降低颅内压、抗惊厥及营养脑细胞等，必要时可于病情稳定后采取高压氧治疗，分别于治疗3 d、7 d后检测IL-6及TNF-α水平。

1.3观察指标观察2组新生儿血清IL-6及TNF-α水平情况，观察组治疗3 d、7 d后再次检测IL-6及TNF-α水平，并与对照组进行数据比较。根据观察组预后情况分为痊愈组和未愈组，比较2组不同预后患儿IL-6及TNF-α水平。

1.4疗效判断标准痊愈：治疗后临床症状及体征全部消失；未愈包括3种情况：①治疗后颅内高压症状有改善，但仍存在神经系统症状及体征；②颅内高压症状无明显改善甚至加重；③死亡。

2结果

2.1观察组急性期与对照组IL-6及TNF-α水平比较观察组急性期IL-6及TNF-α水平均显著高于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1　观察组急性期与对照组IL-6及TNF-α水平

2.2观察组治疗前后IL-6及TNF-α水平动态变化比较观察组治疗3 d、7 d后IL-6及TNF-α水平均显著较治疗前下降(P均<0.01)，治疗7 d后IL-6及TNF-α水平显著低于治疗3 d后(P均<0.01)。见表2。

2.3观察组治疗7 d后与对照组IL-6及TNF-α水平比较观察组治疗7d后IL-6及TNF-α水平显著高于对照组新生儿(P均<0.01)。见表3。

表2　观察组治疗前后IL-6及TNF-α水平比较

注：t1、P1表示治疗3 d后与治疗前比较，t2、P2表示治疗7 d后与治疗前比较，t3、P3表示治疗7 d后与治疗3 d后比较。

表3　观察组治疗7 d后与对照组IL-6及

2.4观察组不同预后患者治疗7 d后IL-6及TNF-α水平比较经综合治疗，观察组128例中，痊愈87例，未愈41例，其中死亡7例。痊愈组治疗7d后IL-6及TNF-α水平均显著低于未愈组(P<0.01)。见表4。

表4　观察组不同预后患者治疗7 d后IL-6及

3讨论

新生儿颅内出血是新生儿常见的神经系统疾病，颅内出血后常因血肿的占位效应导致微循环障碍，出血灶周围脑组织受损，加之脑水肿形成等原因，均可引起脑缺氧缺血[4]，表现为神经系统的兴奋或抑制症状，如颅内压增高、烦躁、斜视、嗜睡等。若出血量较大，或诊断、治疗不及时，可导致脑干功能受损，最终遗留运动障碍、感知障碍等不同程度的神经系统后遗症，严重影响患儿的预后[5]。

临床研究表明，脑出血后患者在应激状态下出现血清中炎性细胞因子含量急剧升高是导致颅内出血后继发脑损伤的重要机制[6]。IL-6是一种具有多重调节功能的细胞因子，能够发挥重要的神经体液调节作用，正常情况下机体IL-6水平较低，当其水平明显升高时往往与肿瘤、炎性反应、自身免疫性疾病等的发生及进展相关[7]。IL-6在中枢神经系统内主要由星形胶质细胞及小神经胶质细胞为主的神经胶质细胞合成和分泌而来，主要通过参与机体的损伤及防御过程来实现对中枢神经系统的调节作用[8]。国外有学者研究指出[9]，急性脑出血数分钟内星形胶质细胞及小神经胶质细胞即被激活，激活后的星形胶质细胞及小神经胶质细胞分泌形成大量的IL-6，而IL-6上升可直接诱导神经细胞凋亡，加重脑组织损伤程度。另有研究发现，IL-6能够增加白细胞与内皮细胞的黏附性，致使血管内皮细胞受损，血脑屏障通透性增加，同时释放大量氧自由基，加重了脑水肿形成及神经细胞的凋亡[10-11]。本研究结果表明，观察组急性期IL-6水平显著高于健康对照组，且随着治疗时间的延长，IL-6水平逐渐下降，说明新生儿颅内出血患儿发病后IL-6水平显著升高，可能是IL-6参与了颅内出血的发病过程，但随着病情的恢复逐渐下降，考虑与恢复期脑组织损伤进入修复期，炎性反应得以改善有关，因而IL-6水平明显下降，充分说明测定颅内出血患儿血清IL-6水平动态变化有助于判断病情、评估治疗效果，而痊愈组治疗7 d后IL-6水平显著低于未愈组，表明颅内出血患儿治疗后IL-6水平越低，预后越好，可用于判断预后。

TNF-α是一种具有多效应及广泛生物活性的炎性细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，可促进炎性反应的发生，在免疫系统及非免疫系统中具有重要的调节作用。正常情况下，TNF-α具有抗感染及抗肿瘤等作用，但当机体出现病理性损伤时，TNF-α可持续大量释放并参与疾病炎性反应的发生及进展[3]。TNF-α在脑组织中主要由星形胶质细胞及小神经胶质细胞合成及分泌而来，有研究指出，颅脑损伤早期TNF-α水平即迅速上升[9]，且脑出血量越大，TNF-α水平升高越显著[12]，由于急性颅内出血损伤血管内皮细胞并破坏血脑屏障，脑组织通透性增加，所致的继发性脑损伤刺激和诱发炎性细胞因子分泌大量的TNF-α，参与了脑组织损伤局部炎性反应的病理生理过程，诱导脑细胞凋亡并加重脑缺血损伤[13]。本研究结果表明，观察组急性期TNF-α水平显著高于健康对照组新生儿，且随着治疗时间的延长，TNF-α水平逐渐下降，说明新生儿颅内出血患儿发病后TNF-α水平显著升高，可能是TNF-α参与了颅内出血的发病过程，但随着病情的恢复逐渐下降，可能与脑组织损伤进入修复期后炎性反应得以改善有关，充分说明测定颅内出血患儿血清TNF-α水平动态变化有助于判断病情、评估治疗效果，而痊愈组治疗7 d后TNF-α水平显著低于未愈组，表明治疗后颅内出血患儿TNF-α水平越低，预后越好，TNF-α水平可用于判断预后。

目前对新生儿颅内出血的临床救治已经趋于形成规范、有效的综合对症治疗措施，包括止血、降低颅内压、抗惊厥及营养脑细胞等。本研究对观察组采取综合对症处理措施，治疗3 d、7 d后血清IL-6及TNF-α水平逐渐下降，表明综合救治措施能够通过减轻脑水肿、改善脑组织缺氧缺血状态，有效恢复脑损伤后应激紊乱状态，抑制炎性细胞因子的合成和分泌，从而减轻继发性脑损伤，促进受损脑组织神经细胞的恢复。但观察组治疗7 d后血清IL-6及TNF-α水平尽管较治疗前显著下降，但仍然高于对照组，表明患儿体内仍然存在炎症反应，需要继续治疗，从而改善预后。

综上所述，新生儿颅内出血患儿血清IL-6、TNF-α水平显著升高，治疗后逐渐下降，IL-6、TNF-α水平越低预后越好，血清IL-6、TNF-α水平动态变化对观察治疗效果及判断预后具有重要意义。

[参考文献]

[1]张茜，程欣茹，徐淑玲，等. 颅内出血早产儿血浆血小板活化因子水平及其乙酰水解酶活性的变化及其意义[J]. 实用儿科临床杂志，2012，27(18)：1436-1438

[2]邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M]. 4版. 北京：人民卫生出版社，2011：706-715

[3]丁志良，杨永青. 急性颅脑损伤颅内出血患者治疗前后测定血浆Cortisol、TNF-α和IL-6水平的临床意义[J]. 放射免疫学杂志，2011，24(6)：606-609

[4]高岩升，张小明，万传军. 急性脑出血患者血清VEGF和MMP-9水平的变化及其意义[J/CD]. 中华脑血管病杂志：电子版，2011，5(4)：29-34

[5]刘艳红，赵先锋，贾美云，等. 颅内出血足月新生儿治疗前后血浆IL-6、TNF-α变化的临床分析[J]. 中国妇幼卫生杂志，2014，5(1)：39-40；42

[6]Zachary I. Neuroprotective role of vascular endothelial growth factor：signalling mechanisms，biological function，and therapeutic potential[J]. Neurosignals，2005，14(6)：207-221

[7]刘艳红，赵先锋，贾美云，等. 新生儿颅内出血患儿血清IL-6、TNF-α变化的临床研究[J]. 中国儿童保健杂志，2014，22(7)：733-735

[8]戴永利，王君霞，周少宏. 动态监测血清IL-6、TNF-α对新生儿缺氧缺血性脑病的临床意义[J]. 临床军医杂志，2015，43(2)：171-172；176

[9]Algra SO，Groeneveld KM，Schadenberg AW，et al. Cerebral ischemia initiates an immediate innate immune response in neonates during cardiac surgery[J]. J Neuroinflammation，2013，10：24

[10] Muroi C，Bellut D，Coluccia D，et al. Systemic interleukin-6 concentrations in patients with perimesencephalic non-aneurysmal subarachnoid hemorrhag[J]. Clin Neurosci，2011，18(12)：1626-1629

[11] Mellergard P,Aneman O,Sjogren F,et al. Differences in cerebral extracellular response of interleukin-1beta,interleukin -6，and interleukin -10 after subarachnoid hemorrhage or severe head trauma in humans[J]. Neurosurgery，2011，68(1)：12-19

[12] Xi G，Keep RF，Hoff Jr. Mechanisms of brain injury after intracere-bral hemorrhage[J]. Lancet Neurol，2006，5(1)：53263-53275

[13] King MD，Alleyne DH Jr，Dhandapani KM. TNF-alpha receptor antagonist, R-7050，improves neurological outcomes following intracerebral hemorrhage in mice[J]. Neurosci Lett，2013，40(13)：204-208

[收稿日期]2015-06-30

[中图分类号]R0722.151

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)02-0179-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.022