2型糖尿病肾病相关检测指标的研究进展

张欢 石亚静 李云翠 吕志伟 韩淑英

摘要：对于2型糖尿病肾病的检测，广大学者不断研究，并不断取得新的研究结果。文章对2型糖尿病肾病检测指标的相关文献进行归纳总结，从单项检测指标和联合检测指标两个方面进行阐述，单项检测方面包括尿液检测、细胞因子检测、血管病变、血清检测四项；联合检测方面为多个相关指标的联合检查，旨在为2型糖尿病肾病检测指标的进一步研究提供参考。

关键词：2型糖尿病肾病；肾病；检测指标；单项检测指標；联合检测指标 文献标识码：A

中图分类号：R446 文章编号：1009-2374（2016）18-0070-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.18.035

糖尿病发病率近年来呈上升趋势，我国糖尿病患者96%以上为2型糖尿病（T2DM）。2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，可造成神经、血管等多组织炎症，并可产生各种并发症，使糖尿病患者的病死率增加。糖尿病肾病（DN）是2型糖尿病严重的微血管并发症之一。DN是指糖尿病弥漫性或结节性肾小球硬化症，是终末期肾病的主要病因，也是2型糖尿病的主要并发症和死亡原因。及早发现并预防2型糖尿病肾病（T2DN）以及监测病程的发展十分重要。

2型糖尿病肾病通常表现为微血管病变和大血管病变。糖尿病病人临床上出现肾脏损害应考虑糖尿病肾病，但是T2DN患者早期起病隐匿，常规检查方法难以发现尿蛋白的阳性结果。近年来对T2DN检测指标有了进一步研究和发现。

1 单项检测

1.1 尿液检测

微量白蛋白尿是诊断糖尿病肾病的标志。微量白蛋白尿指尿白蛋白排出率（UAER）持续升高20～200μg/min或尿白蛋白30～300mg/24h或尿白蛋白：尿肌酐为30～300μg/mg。UAER作为常用的发现早期糖尿病肾病的指标，可以较早地估计肾脏损害程度。任焕欣等收集并分析正常对照者及2型糖尿病肾病患者的一般临床指标及生化指标，探讨外周血血小板与淋巴细胞比值（PLR）与2型糖尿病肾病的相关性，发现PLR与微量白蛋白尿呈正相关，logistic回归分析显示PLR是2型糖尿病肾病的危险因素。张素华等发现T2DN患者尿“视黄醇结合蛋白（RBP）”阳性检出率高达56.84%，尿RBP可以作为反映T2DM患者肾脏早期损伤灵敏、可靠的实验室指标；在常规筛查中，T2DN患者晨尿查尿白蛋白/肌酐比值（ACR）较正常人高，此方法诊断早期2型糖尿病肾病简单易行。刘义明等发现2型糖尿病肾病患者尿微量白蛋白、免疫球蛋白G、转铁蛋白、RBP 4项尿微量蛋白指标明显高于健康人，提示DM患者的早期肾损害，在T2DN的早期诊断中有重要意义。

1.2 细胞因子

大量细胞因子的激活可导致T2DN的发病。细胞因子检测能一定程度上反映疾病的发生发展。李敏州认为与T2DN发病机制有关的细胞因子包括：转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。

TGF-β由多种细胞分泌，参与调节多种生物学进程。TGF-β有3种异构体，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1对2型糖尿病肾病并发症有明显的调节作用，实验过程中发现，肾脏TGF-β1基因表达及蛋白质分泌在糖尿病患者和糖尿病模型动物中均增加。傅长信发现TGF-β1含量随T2DN的发生以及严重程度逐渐增高，所以，TGF-β1可作为早期诊断T2DN较敏感的指标。结缔组织生长因子（CTGF）作为TGF-β的下游信号介质，其异常表达可导致肾脏的纤维化。在T2DN早期阶段，肾小球CTGFmRNA和蛋白水平升高，并随着疾病的发展而进一步增加。

血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。缺氧、高血糖、血管紧张素Ⅱ、晚期糖基化终末产物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）及各种生长因子及细胞因子等许多与T2DN发病有关的因素，均能引起VEGF的合成及作用。T2DN患者的VEGF水平明显升高，且VEGF与UAER呈显著的正相关，VEGF对于监测早期T2DN的发生和病情发展程度有重要意义。

TNF-α是由单核细胞、巨噬细胞集及T细胞产生的炎症因子，可作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞，导致血管功能紊乱。在T2DN患者血浆及尿液中，TNF-α浓度随临床肾小球及间质损伤程度的加深而上升，因此TNF-α高水平可以判断T2DN进展程度。趋化因子能够吸引白细胞移行到感染部位，在炎症反应中具有重要作用，研究发现单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和趋化因子CCL5（RANT ES）可通过募集单核巨噬细胞在肾小球或间质浸润参与T2DN发生的早期事件。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）具有胰岛样活力，2型糖尿病患者IGF-1水平的升高与糖尿病肾病的进展密切相关，C肽是胰岛β细胞的分泌产物，孙丽娟等发现IGF-1可作为T2DN的发病因素之一，并可能通过下调C肽水平促进T2DN的发展。

血小板来源生长因子（PDGF）可启动并加速组织创伤修复，促进血管的形成与再生，为创伤修复提供保证。T2DN患者血清PDGF水平明显升高，但杜俊文发现血清PDGF的水平并不随T2DN的进展而增加，血清PDGF-水平的升高，可能是T2DN患者体内高糖环境诱导所致。

白细胞介素6（IL-6）可作为急性反应的始发因子通过与胰岛素的相互作用而影响T2DN的发病。林昱等通过实验发现IL-6是2型糖尿病肾病发生的重要炎性反应介质，2型糖尿病肾病患者IL-6水平明显增高。IL-6水平增高的同时，T2DN患者血清NO的水平降低，即IL-6可导致NO水平异常。NO含量的减少与T2DN患者肾小球基底膜增厚、系膜基质增生有关，从而导致肾小球血管壁结构和功能紊乱，最终使微血管损伤及肾小球硬化。

2型糖尿病肾病时也往往同时合并其他器官或系统的微血管病，细胞因子在不同组织或器官病变的发生发展中有着各自的作用特点，张慧嫦等根据其特点将其大致归纳为：（1）参与细胞凋亡：TGF-β；（2）参与细胞肥大：转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1；（3）参与细胞外基质（ECM）代谢：TGF-β、IGF-1、血小板来源生长因子（PDGF）；（4）参与细胞增殖：PDGF；（5）影响胰岛素信号传导：肿瘤坏死因子-β（TNF-β）、IGF-1；（6）参与肾小球血流动力学改变：IGF-1、PDGF。

1.3 血管病变

2型糖尿病肾病患者的颈动脉弹性功能随病程的发展而发生不同程度的改变，周小爱等发现颈动脉弹性能够反映2型糖尿病患肾病患者微血管的病变进程，为预防和治疗患者心脑血管并发症提供可靠的依据。

1.4 血清检测

血清肌酐（Scr）为小分子物质，可被肾小球滤过，而且在肾小管内很少吸收，健康人体内每日产生的肌酐几乎全部随尿排出。血清肌酐水平的检测是了解肾功能的常用方法之一，是肾脏功能的重要指标，血清肌酐升高意味着肾功能的损害。血尿素氮（BUN）可反应肾小球的滤过功能，当肾小球滤过率下降到正常的50%以下时，血尿素氮的浓度明显升高。血尿素氮与肌酐之比（BUN/Scr）具有临床价值，肾脏损害可使该比值增高。但近年来的研究发现在2型糖尿病肾病早期阶段，血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平改变不明显，而血清胱抑素C（CysC）水平随2型糖尿病肾病的发展而显著增高，CysC对早期2型糖尿病肾病的敏感性明显高于Scr、BUN。

血清胱抑素C能自由通过（滤过）肾小球，且肾小管上皮细胞不分泌亦不重吸收，主要用作肾功能的生物标记。盘荣棠发现，糖尿病肾病早期血清肌酐和血尿素氮虽然升高，但肾功能无明显变化，而血清胱抑素C以及β2微球蛋白（β2-MG）显著上升，说明CysC和β2-MG能够敏感的提示糖尿病肾病早期肾功能损害的发生，并且随着T2DN进一步进展，CysC和β2-MG的水平逐渐升高，与肾功能损伤情况呈负相关。但由于血清β2-MG的浓度在炎症、肿瘤和其他一些免疫疾病发生时会出现升高，存在较多的影响因素，因此不能够理想地反映肾小球滤过功能；而CysC的生成相对稳定，肾小球滤过后不再重新进入循环，因此能够较为准确地反映肾小球滤过膜通透性的早期变化，对于早期发现T2DN具有重要意义。

研究发现伴有大量白蛋白尿的2型糖尿病肾病患者血清25-羟维生素D3水平较伴有微量白蛋白尿者水平降低，血清25-羟维生素D3水平的检测有利于T2DN的早期发现以及病情诊断。王衍晶等发现T2DN血清Lp（a）水平升高，所以测定糖尿病患者血清LP（a）水平有助于判定和监测T2DN的发生和发展。

2 联合检测

单项检测指标有一定的准确性，但是新发现的联合检测方法对于2型糖尿病肾病的确诊及对疾病的发展情况更具有说服力。白细胞介素8（IL-8），白细胞介素18（IL-18），脂联素（ADPN），超敏C-反应蛋白（hs-CRP），肝细胞生长因子（HGF）等指标的联合检测近几年有了进一步的发展。

黄建芳等通过对T2DN患者血清IL-18、脂联素、超敏C-反应蛋白和血清胱抑素C相关性分析，发现血清IL-18、ADPN、hs-CRP和Cys-C均与UAER呈正相关，且与肾脏慢性损害程度相一致，说明联合检测T2DN患者血清ADPN、hs-CRP、Cys-C对T2DN的早期诊断、病程评估有着重要的临床价值。

血清内高半胱氨酸（hcy）的高水平是心血管疾病及中风的风险因素，侯斌等还发现高同型半胱氨酸、TNF-α、IL-6和IL-8这四种炎症因子浓度水平随着T2DN病情的加重而不断升高，四种因子之间相互协同，共同完成了肾小球的病变过程。史春林也认为hs-CRP、TNF-α和hcy在T2DN的发生、发展中起重要作用，其水平与T2DN的程度呈一致性，三者可作为T2DN病情的监测指标。李新胜等通过实验发现超敏C-反应蛋白、IL-6、TNF-α、白细胞计数（WBC）的测定可作为判断2型糖尿病肾损害程度及预后的指标。

在2型糖尿病早期肾脏损伤时，孙春秀等发现单项检测血清肝细胞生长因子、hcy、尿微量白蛋白（UmAlb）和尿肌酐（UCr）的阳性率偏低，3种联合检测的阳性率明显高于单项检测。因此，联合检测血清HGF、hcy、UmAlb和UCr对于T2DN的早期监测和早期干预具有重要的临床意义。

血浆网膜素是新发现的一类由网膜脂肪组织分泌的脂肪因子，对机体的内分泌、能量代谢及炎症的发生发展有调控作用，网膜素可以促进脂肪细胞对胰岛素介导的葡萄糖的摄取作用，其次，具有抗炎作用和舒张血管作用。孙娜将70例T2DM患者分为三组：临床蛋白尿组（CA组）24例、微量白蛋白组（MA组）21例、正常蛋白尿組（NA组）25例；正常对照者30例（NC组）。检测所有受试者血浆网膜素、TNF-α水平，比较各组间指标的差异性。结果发现2型糖尿病肾病患者血浆网膜素水平低于正常对照者，TNF-α水平高于正常对照者；患者蛋白尿排泄率越高，血浆网膜素水平越低，TNF-α水平逐越高。这说明低水平的血浆网膜素和高水平的TNF-α可反映T2DN的发生发展。

3 结语

糖尿病肾病在2型糖尿病患者中的并发率仅次于冠心病、脑血管动脉粥样硬化病变，是2型糖尿病最常见，也是最严重的并发症之一，糖尿病肾病属于2型糖尿病发展到远期时所出现的并发症，是糖尿病患者死亡的最主要因素。单项指标的检测和多个指标的联合检测为2型糖尿病肾病的确诊提供了更为可靠的保障，并为以后的治疗提供更多种依据。

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基金项目：国家级大学生创新实验计划项目（201510081006）

作者简介：张欢（1994-），男，华北理工大学基础医学院学生，研究方向：糖尿病；吕志伟（1979-），男，华北理工大学教务处讲师，硕士。

（责任编辑：蒋建华）