二甲双胍抗肿瘤机制研究进展

摘要：自从二甲双胍能够使糖尿病患者的恶性肿瘤的发生率下降被发现后，它与抗肿瘤的关系，尤其是其抗癌机制吸引了众多学者。目前其抗肿瘤机制仍处于研究阶段。文章对近期二甲双胍抗肿瘤的多种机制研究结果进行了综述。

关键词：2型糖尿病；二甲双胍；肿瘤；抗肿瘤机制；糖尿病患者 文献标识码：A

中图分类号：R96 文章编号：1009-2374（2016）24-0061-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.24.030

1 抗肿瘤机制

1.1 通过LKB1-AMPK-mTOR通路直接抑制肿瘤的生长

磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）是生物能量代谢调节的重要分子，作用于细胞的增殖和生长。肝激酶B1（LKB1）基因，通过促进AMPKα亚基Thr172点的磷酸化，该酶位于AMPK的上区，抑制乳腺等其他部位恶性肿瘤的生长的机制是通过对AMPK的激活作用。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是位于AMPK下区的一个信号分子，通过对mTOR的调节和控制，使AMPK实现对细胞的生长、增殖等的控制。

1.2 控制机体胰岛素水平影响恶性肿瘤

对过去研究总结发现，胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）对肿瘤的生长和增殖有着决定性的作用，二甲双胍可以降低机体胰岛素结合蛋白和胰岛素水平的下调，从而实现对机体胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平的非直接下调，间接作用于肿瘤细胞的生长。

1.3 消除肿瘤干细胞并对其EMT进行限制

上皮细胞不断向间质细胞转化（EMT）严重影响肿瘤的转移力。如Qu等研究表明二甲双胍减弱乳腺癌细胞对药物的耐受性和其侵袭能力的机制是经过对EMT的表型进行逆转实现的。有研究报道肿瘤干细胞（CSCs）可以经过合理的应用二甲双胍而被消除。不过二甲双胍对CSC和EMT限制的研究刚刚开始，其研究空间还很广阔。

1.4 加快细胞凋亡速度和促使细胞增殖周期的停滞

细胞增殖周期的失调是恶性肿瘤细胞无限增殖的关键因素，细胞进入有丝分裂期包括细胞分裂周期全部结束，关键在于G2/M变换和G1/S变换的顺利实现。二甲双胍可以通过对细胞的增殖周期的限制，使细胞增殖阶段的G0/G1段、G2/M段及S段处于停滞状态，并进一步加速肿瘤细胞的凋亡。另外报道指出，二甲双胍还能够限制制端粒酶的生物活动性，阻滞了肿瘤细胞的增殖过程，进而实现对肿瘤细胞生长分裂的阻滞。

1.5 降低细胞周期蛋白水平

CyclinD1是一个关键的原癌基因，是细胞G1/S期转变重要限速部位的促进性调控基因。Sahra等研究指出二甲双胍可以通过降低CyclinD1的表达水平来抑制细胞的增殖周期，其抑制列腺癌细胞增殖作用机制可能与此

相关。

1.6 抑制原癌基因HER2的活性

眾所周知，HER2的过度表达可以对肿瘤细胞的增殖起到重要促进作用，加强其侵袭力。有研究指出，二甲双胍可以抑制HER2的基因表达水平，进而下调HER2基因表达的蛋白水平。

1.7 自噬调节机制

当细胞暂不能利用机体营养物质或其不足时，细胞能够对其自身胞质蛋白或胞器进行降解，从而对细胞实现基础供能，该过程称为细胞自噬，自噬现象的存在就提高了肿瘤细胞的适应能力。然而自噬现象与恶性肿瘤的发生、发展之间的联系目前还有待研究。然而二甲双胍并非能促进所有的癌细胞自噬，如二甲双胍可以通过对葡萄糖调节蛋白78（GRP78）限制而抑制骨髓瘤细胞的自噬作用。更有意思的是在前列腺患者的癌细胞中，二甲双胍对自噬现象有双重调节作用，既能抑制又能促进。

1.8 加速肿瘤细胞的衰老

衰老是细胞癌基因刺激损伤或防御DNA等造成的细胞癌变和生长失控研究的重要屏障，衰老是细胞重要的肿瘤抑制机制之一。Javier等的研究报道，二甲双胍通过加快应激而诱导衰老的发生并降低其发生的阈值，进而使肿瘤细胞的生长受到抑制并延缓与衰老相关疾病的发生，从而预防肿瘤的发生。

2 结语

综上所述，众多研究、调查结果等对二甲双胍在对肿瘤预后改善及降低患瘤风险等方面积极的结果都有支持意义，这些研究成果使二甲双胍在抗瘤方面充满希望。但是二甲双胍作为抗肿瘤“新药”，还存在着很多争议，并且其对不同分化级别的恶性肿瘤疗效是否有别，其对肿瘤细胞杀伤作用是不是有炎症因子诱导、什么剂量可以安全抗肿瘤、是否存在组织学上的特异性以及与什么药合用等许多问题，仍要科研工作者的不断努力。

参考文献

[1] Green AS，Chapuis N，Lacombe C，et al.LKB1/AMPK/mTOR signaling pathway in hematological malignancies：from metabolism to cancer cell biology[J].Cell Cycle，2011，10（13）.

[2] 朱凯丹，张海涛.LKB1及其生物学功能[J].生命的化学，2010，30（2）.

[3] Chang HW，Lee YS，Nam HY，et al.Knockdown of betacatenin controls both apoptotic and autophagic cell death through LKB1/AMPK signaling in head and neck squamous cellcarcinoma cell lines[J].Cell Signal，2013，25（4）.

[4] Xie Y，Wang YL，Yu L，et al.Metformin promotes progesterone receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin（mTOR）in endometrial cancer cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2011，126.

[5] Jones RG，Plas DR，Kubek S，et al.AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint[J].Mol Cell，2005，18（3）.

[6] 陆虹旻，马俐君.上皮间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2009，16（5）.

[7] Qu C，Zhang W，Zheng G，et al.Metformin reverses multidrug resistance and epithelial-mesenchymal transition（EMT）via ctivating AMP-activated protein kinase（AMPK）in human breast cancer cells [J].Mol Cell Biochem，2014，386.

[8] Hirsch HA，Iliopoulos D，Tsichlis PN，et al.Metformin selectively targets cancer stem cells，and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission[J].Cancer Res，2009，69（19）.

[9] Egan DF，Shackelford DB，Mihaylova MM，et al.Phosphorylation of ULK1（hATG1）by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy[J].Science，2011，331.

[10] Zhou XZ，Xue YM，Zhu B，et al.Effects of metformin on proliferation of human colon carcinoma cell line SW-480[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2010，30（8）.

[11] Kalaany NY，Sabatini DM.Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction[J].Nature，2009，458.

[12] Vazquez-Martin A，Oliveras-Ferraros C，Menendez JA.The antidiabetic drug metformin suppresses HER2（erbB-2）oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells[J].Cell Cycle，2009，8（1）.

[13] Jagannathan S，Malek MA，Malek E，et al.Pharmacologic screens reveal metformin that suppresses GRP78-dependent autophagy to enhance the anti-myeloma effect of bortezomib[J].Leukemia，2015，（10）.

[14] Ben Sahra I，Laurent K，Giuliano S，et al.Targeting cancer cell metabolism：the combination of metformin and 2-deoxyglucose induces p53-dependent apoptosis in prostate cancer cells[J].Cancer Res，2010，70.

[15] Menendez JA，Cufi S，Oliveras-Ferraros C，et al.Metformin and the ATM DNA damage response（DDR）：accelerating the onset of stress-induced senescence to boost protection against cancer[J].Aging （Albany NY），2011，3（11）.

[16] Bayraktar S，Hernadez-Aya LF，Lei X，et al.Effect of metformin on survival outcomes in diabetic patients with triple receptor-negative breast cance[J].Cancer，2012，118（5）.

作者簡介：王正（1989-），男，河南邓州人，西藏大学医学院肿瘤学专业在读硕士，研究方向：肿瘤内科。

（责任编辑：王 波）