纤维示踪技术对多发性硬化患者小脑结构的研究

周津如李咏梅刘 义韩永良时晓清张小辉曾 春王静杰

作者单位：重庆医科大学附属第一医院放射科



纤维示踪技术对多发性硬化患者小脑结构的研究

周津如1李咏梅*刘 义2韩永良3时晓清4张小辉5曾 春6王静杰7

作者单位：重庆医科大学附属第一医院放射科

【摘要】目的：小脑上脚、中脚是小脑与大脑间的主要联络通路，通路损伤可引起明显运动障碍，应用纤维追踪技术探测运动障碍的多发性硬化（MS）患者小脑上脚、中脚纤维是否存在异常，从而初步区分运动障碍由小脑病灶还是通路损伤所致。方法：选取临床确诊的17例MS患者及17例健康对照组，检查前根据临床扩展残疾状态量表（EDSS）对患者进行评分。利用纤维示踪技术描绘双侧小脑上脚、中脚纤维走行，比较组间纤维束的部分各向异性（FA）、表观弥散系数（ADC）和纤维束条数，并将MS组感兴趣区DTI参数分别与EDSS评分进行Pearson相关分析。结果：MS组右侧小脑中脚FA值（t右侧小脑中脚 =-9.165，P右侧小脑中脚 =0.004）较对照组明显减低，左侧小脑中脚FA值、双侧小脑上脚及中脚ADC值、纤维束条数较对照组差异无统计学意义（P＞0.05）；DTI变化参数与EDSS间均无明显相关性（P＞0.05）。结论：MS患者小脑部分区域DTI参数或纤维条数存在异常，可能为临床运动功能损伤提供直接证据。

【关键词】多发性硬化；纤维追踪技术；小脑上脚；小脑中脚

中国医学计算机成像杂志，2016，22：101-105

Chin Comput Med Imag，2016，22：101-105

Department of Radiology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University.

Address：No. 1 Youyi Road， Yuzhong District， Chongqing 400016，P.R.C.

Address Correspondence to LI Yong-mei （E-mail：lymzhang70@aliyun.com）

Foundation item：1. Natural Science Foundation of China： No.81371523；2. Project supported by the Health Bureau of Chongqing： NO. 2011-1-031， NO. 2012-1-017； 3. The national key clinical specialist constructionprojects： ［2013］544

多发性硬化（multiple sclerosis， MS）是累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，局部神经信号传输发生延迟和干扰，导致脑区间信息传递效率减低，最终出现相应的临床表现。研究表明MS患者小脑灰质损伤与临床小脑功能紊乱间存在关联［1］，并且小脑传导通路异常也可引起患者共济失调、步态紊乱、震颤等表现，严重影响患者生活质量。小脑上脚、中脚是小脑与大脑间的主要连接通路，分别由小脑传出和传入纤维组成。利用纤维追踪技术可以通过部分各向异性（fractional anisotropy， FA）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient， ADC）的变化情况对特定脑区白质纤维微结构进行定量测量。本研究首次应用纤维追踪技术观察MS患者小脑上脚、中脚纤维束的变化，并探讨其与临床扩展残疾状态量表（expanded disability states scale， EDSS）评分可能存在的相关性。

方 法

1.一般资料

搜集2013年2月至2015年3月间本院神经内科住院或门诊确诊的17例患者（男5例，女12例，平均年龄36.75±6.92岁）。患者在接受检查前由2位神经内科医师对患者行临床扩展残疾状态量表（EDSS）评分，平均得分为3.83±1.95 （1.00～7.50）。患者均满足2010年McDonald临床诊断标准［2］；所有患者至少出现以下症状中的一种：共济失调、步态紊乱、震颤、构音障碍；且无明确神经、精神系统疾病史。同期招募17例健康对照组（男5例，女12例，平均年龄37.52±5.85岁）。所有研究对象均为右利手，且均签署知情同意书。本研究获得重庆医科大学附属第一医院生物医学伦理委员会批准。

2.数据采集

所有扫描图均采用GE Signa HDxt 3.0T系统，标准脊椎联合线圈。扫描过程中嘱受试者安静平卧，保持清醒（完成扫描后再次确认受试者是否清醒）。由2位有经验的放射科医生确认受试者常规序列扫描显示无可视的缺血灶、梗死、肿瘤等异常。参照MS诊断小组中心指定的标准MRI序列［3］。DTI采用单次激发自旋回波平面回波（spin echo echo-planar imaging，SE-EPI）序列：TR/TE 15000/86.8ms，FOV 24cm×24cm，矩阵128×128，层数 53层，层厚 2.4mm，b值分别为0和1000s/mm2，取30个不同扩散方向。另行功能扫描及常规MRI扫描。

3. 数据处理

3.1 选取感兴趣区：小脑上脚的主要成分为小脑传出纤维，即齿状核-丘脑-皮质束，而大脑皮质发出的信号主要通过小脑中脚传回小脑。因此，本研究选择小脑上脚和小脑中脚作为感兴趣区（regions of interest， ROI）来探测MS患者小脑与大脑间连接通路可能存在的解剖损伤。使用REST Viewer生成双侧小脑上脚、中脚Mask，然后进行2mm体素扩充，以便下一步纤维追踪分析。

3.2 纤维追踪： 在MRIcroN软件中行格式转换（DTI原始DICOM格式文件转换成Analyze格式文件），进一步用SPM8软件对其进行标准化后将图像读入纤维示踪软件，最后读入完成个体空间转化的ROIs，分别追踪穿过每个个体小脑上脚和小脑中脚的白质纤维束（最小纤维长度 10mm，FA值 0.2），统计每个受试者ROIs的FA、ADC值及纤维束条数。

4. 统计学分析

应用SPSS17.0统计软件包，采用双样本t检验比较病例组与对照组每个ROI的FA、ADC值及穿过ROI的纤维束条数的变化情况；应用Pearson相关分析（P＜ 0.05）检测组间存在差异部位的FA、ADC值及纤维束条数与EDSS评分的相关性。

结 果

1. 组间FA、ADC值及纤维束条数比较

患者组和对照组的双侧小脑上脚、中脚作为ROIs，分别测量其FA、ADC值和纤维束条数，右侧小脑中脚白质纤维束FA值［t右侧小脑中脚=-9.165，P右侧小脑中脚=0.004］与健康对照组比较，差异有统计学意义。

图1 同一病例的纤维追踪图，MS。A、B.分别显示穿过左侧小脑上脚及右侧小脑上脚的全脑全部纤维束（黄色代表左侧小脑上脚，棕色代表右侧小脑上脚），FA值分别为：0.452，0.449；ADC值分别为：1.032×10-3，1.035×10-3；纤维束条数：898.45，902.52。C、D.分别显示穿过左侧小脑中脚及右侧小脑中脚的全脑全部纤维束（绿色代表左侧小脑中脚，红色代表右侧小脑中脚），FA值分别为：0.458，0.454；ADC值分别为：0.998×10-3，1.005×10-3；纤维束条数：998.35，908.09。

表1 患者组和健康对照组感兴趣区FA值、ADC值、纤维束条数比较

与健康对照组比较，双侧小脑上脚、左侧小脑中脚FA值（t左侧小脑上脚= -7.319， P左侧小脑上脚= 0.104，t右侧小脑上脚= -1.443， P右侧小脑上脚= 0.168，t左侧小脑中脚= -4.031， P左侧小脑中脚= 0.860）、双侧小脑上脚及中脚ADC值（t左侧小脑上脚= 3.053， P左侧小脑上脚= 0.390，t右侧小脑上脚= 10.629， P右侧小脑上脚= 0.320，t左侧小脑中脚= 1.405， P左侧小脑中脚= 0.067，t右侧小脑中脚= 12.451，P右侧小脑中脚=0.170）、双侧小脑上脚及中脚纤维束条数（t左侧小脑上脚= -7.436， P左侧小脑上脚= 0.807， t右侧小脑上脚= -8.996， P右侧小脑上脚= 0.750，t左侧小脑中脚= -10.179，P左侧小脑中脚= 0.958，t右侧小脑中脚= -4.539， P右侧小脑中脚=0.138）差异无统计学意义（图1，表1）。

2.组间差异脑区DTI参数和临床数据的相关性

研究双侧小脑上脚及中脚FA值、ADC值、纤维束条数与EDSS的关系，结果表明FA值、ADC值、纤维束条数与EDSS均无明显相关性。

讨 论

MS是一种最常见的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，病理表现为炎性脱髓鞘、轴突消失和角质细胞再生［4］，病灶好发于脑室周围白质、脊髓、脑干和小脑，即症状和体征的空间多发性和时间多发性。小脑通过小脑脚对由皮质传入的上行纤维束（皮质-丘脑-小脑束）和脊髓传入的下行纤维束（脊髓-小脑束）进行时间和空间整合，这种网络结构在认知、感觉、运动等方面起至关重要的作用。MS患者双侧小脑上脚结构参数异常可能提示齿状核-丘脑-皮质纤维束传出通路整合功能受损，小脑局部一致性的研究提示MS患者小脑上脚存在功能异常［5］。

DTI技术可以在活体无创地检测组织内水分子扩散的3个特征：扩散程度、各向异性和扩散方向［6］，而纤维追踪技术可以重建人脑白质纤维束［7-8］，直观显示纤维束的排列、走行及受损情况，使活体内观察白质纤维束成为可能。DTI参数对组织结构完整性受损非常敏感，FA值反映水分子运动方向，表达纤维束内细胞排列的一致性和结构完整性，可用于评价纤维束髓鞘损伤引起的形态学改变及白质纤维束走行中断情况［9-10］。ADC值反映水分子平均扩散幅度，某些病理条件下组织结构完整性受到破坏，使水分子通透性异常，ADC值发生改变。因此，FA值和ADC值这两个参数可以反映神经组织的微观结构和神经纤维的排列状态。病理研究、早期功能及结构研究也已明确MS患者小脑部分区域存在损伤，但有类似小脑受损临床表现的MS患者小脑传导通路是否存在异常尚不明确［11-13］。本研究应用纤维示踪技术探测特定患者小脑传导通路的纤维走行，结果显示MS患者双侧小脑上脚、左侧小脑中脚纤维束完整性存在异常；双侧小脑上脚、中脚DTI参数与临床评分间无统计学相关性。

1. 纤维束完整性分析

小脑局部结构参数异常可能由局部皮质受损引起，也可能是小脑传导通路其他区域病灶导致神经传导功能异常。我们的研究结果表明MS患者双侧小脑上脚、左侧小脑中脚纤维束完整性存在异常。这一结果可能的原因是在小脑神经解剖学中，多项研究已表明小脑上脚、中脚代表“认知”小脑［14］，小脑认知区域纤维传导受损必然导致患者认知功能下降。

从神经环路角度分析，关于前运动、眼球运动、前额运动和后顶叶皮质区域的主要整合信息经由小脑上脚传至丘脑，转换后最终传至大脑皮质进行处理，而小脑上脚是小脑传出纤维的必经通路，对信息的传输具有重要的战略作用。大脑皮质发出的指令则经脑干-小脑中脚，最终传至小脑。这种环路结构表明，任何环节受损将导致小脑-大脑间信息整合、传导异常，进一步解释了为什么部分患者出现明显的共济失调、步态紊乱。白质纤维束是脑区间重要的信息高速传导通路，可以使空间上分割的脑区间的大量功能信息相互传导， Marek等［1］研究表明小脑外的病变可引起类似于小脑损伤的共济失调，这也证实了脑网络及结构重塑的重要性［15］。因此，可以推测患者组双侧小脑上脚、左侧小脑中脚DTI参数异常提示MS患者小脑-大脑环路结构受损，进一步解释了患者组出现共济失调、步态紊乱、眼球震颤等小脑功能受损症状。

2. DTI参数及临床残疾状况间的相关性

虽然患者组小脑上脚、中脚结构异常可为其临床表现提供有力支持，但组间差异脑区DTI相关参数与EDSS评分却无明显相关性，这可能与DTI技术及EDSS评分自身特点及局限性相关。一方面目前DTI技术本身存在一定缺陷与不足，表现在：弥散梯度引起涡流，使纤维束方向确定不可靠，磁场不均匀性使图像扭曲变形，影响DTI定量分析；较小纤维束显示不佳或不能显示；受水肿等因素影响受压与破坏判断不确切，影响DTI定量分析。另一方面，EDSS评分以中枢神经系统综合评价为基础，对小脑功能紊乱的评估只是其中一小部分，无专一性，因此结构参数与EDSS评分间缺乏明确相关性也不足为奇。今后研究可以加入至少汉语全称写出来，这两个英语缩写PASAT、MoCA等量表对患者认知功能行全面测评。

总之，脑白质纤维束成像可反映MS患者神经组织微观水平的改变，本组研究采用纤维示踪技术显示MS患者小脑中脚纤维束结构完整性存在异常，为运动失调表现提供了解剖依据。然而，我们不能排除小脑潜在病灶或其它路径异常也可引起运动失调等症状。本研究主要不足在于样本量稍少，缺乏随访研究，有待进一步深入研究。

参 考 文 献

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Study of Cerebellar Structure in Multiple Sclerosis by Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging Tractography

ZHOU Jin-ru1，LI Yong-mei*，LIU Yi2，HAN Yong-liang3，SHI Xiao-qing4，ZHANG Xiao-hui5，ZENG Chun6，WANG Jing-jie7

【Abstract】Purpose: The damage of superior cerebellar peduncle and brachium pontis may cause movement disorders as they were the main pathways contacting with cerebrum. We used deterministic diffusion tensor magnetic resonance imaging （DTI） tractography to study the relationship between movement disorders and cerebellar pathways of those regions in multiple sclerosis （MS） patients. Methods: Seventeen MS patients and 17 age- and gendermatched normal controls were recuited. The expanded disability states scale （EDSS） evaluation was performed in all subjects. The tracts of efferent or afferent pathways in the cerebellum were acquired by using DTI tractography. DTI parameters map and numbers of the fiber tract were compared between the two groups. The relationship between DTI parameters of regions of interest and EDSS scores were further explored. Results: Compared with the controls， MS exhibited significantly decreased FA in right brachium pontis （P＜0.05）； There was no significant correlation betweenbook=7,ebook=7EDSS scores and DTI parameters （P＞0.05）. Conclusion: Our results indicated that DTI parameters abnormalities in MS may provide direct evidence for clinical motor function damage.

【Key words】Multiple sclerosis； Diffusion tensor magnetic resonance imaging tractography； Superior cerebellar peduncle； Brachium pontis

收稿时间：（2015.11.24；修回时间：2015.12.15）

基金项目：国家自然科学基金资助项目 NO. 81371523；重庆市卫生局资助项目NO. 2011-1-031，NO. 2012-1-017；国家临床重点专科建设项目 ［2013］544

通信作者：李咏梅 （电子邮箱：lymzhang70@aliyun.com）

通信地址：重庆市渝中区袁家岗友谊路1号，重庆市400016

中图分类号：R814.42

文献标志码：A

文章编号：1006-5741（2016）-02-0101-05