颅内囊状动脉瘤女性患者血浆性激素水平变化的研究

孙季冬， 葛俊丽， 李三中， 蒋晓帆*

(1第四军医大学西京医院神经外科，西安　710032； 2第四军医大学西京医院妇产科; *通讯作者，E-mail： jiangxf@fmmu.edu.cn)



颅内囊状动脉瘤女性患者血浆性激素水平变化的研究

孙季冬1， 葛俊丽2， 李三中1， 蒋晓帆1*

(1第四军医大学西京医院神经外科，西安710032；2第四军医大学西京医院妇产科;*通讯作者，E-mail： jiangxf@fmmu.edu.cn)

摘要：目的观察未破裂颅内囊状动脉瘤女性患者血浆性激素水平的变化特点，探讨血浆性激素对颅内动脉瘤形成可能发挥的效应。方法收集西京医院神经外科2014-10～2015-10经DSA确诊为未破裂颅内囊状动脉瘤成年女性患者18例临床资料为病例组，取空腹静脉血检测性激素，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)和睾酮(T)。同期收集28例常规体检的健康成年女性资料作为对照组，比较两组血浆性激素水平差异，分析动脉瘤患者血浆性激素水平的变化特点。结果病例组雌二醇(E2)和孕酮(P)水平明显低于对照组，且孕酮(P)水平差异有统计学意义(P<0.05)，雌二醇(E2)及睾酮(T)水平的差异无统计学意义(P>0.05) 结论女性动脉瘤患者血浆中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平降低可能在颅内动脉瘤形成中发挥了一定的促进作用。

关键词：颅内动脉瘤；性激素；雌二醇；睾酮；孕酮

目前大家公认的颅内动脉瘤的危险因素[1]，包括吸烟、饮酒和高血压病史等更常见于男性，但流行病学调查证实，女性比男性更容易发生动脉瘤(女性/男性=1.5/1)，且绝经后期女性发病风险高于绝经前女性[2]。以上现象提示性激素可能在颅内动脉瘤的发生机制中发挥了特定作用，但国内外尚未见此假说在颅内动脉瘤患者体内得以直接研究报道。所以，本研究旨在对未破裂颅内囊状动脉瘤女性患者血浆中性激素水平的变化特点及意义进行研究探讨。

1材料与方法

1.1研究对象

1.1.1病例组收集西京医院神经外科2014-10～2015-10成年未破裂颅内动脉瘤女性患者临床资料。未破裂颅内动脉瘤患者包括入院时无急性头痛等表现，但可有急性动眼神经功能废损等表现者；头部CT示蛛网膜下隙出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)阴性及腰穿示脑脊液红细胞阴性者；偶然发现动脉瘤者。所有患者均经数字减影血管造影术(digital subtraction angiography,DSA)确诊为颅内囊状动脉瘤。经患者知情同意取其入院时空腹静脉血于本院检验科检测性激素，包括雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)和睾酮(testosterone,T)。

纳入标准：年龄≥20岁；DSA确诊为颅内囊状动脉瘤(至少两位副主任医师意见一致)；患者知情同意。排除标准：年龄<20岁；夹层动脉瘤、感染性动脉瘤和外伤性动脉瘤患者；入院前30 d激素药物或口服避孕药应用史；伴发内分泌系统(性腺)疾病、免疫性疾病、心肺等重大疾病；患者不同意。

1.1.2对照组同期收集在本院检验科常规体检的相同年龄段正常成年女性资料作为对照组，收集其血浆性激素结果。纳入标准：年龄≥20岁；无重大疾病；血常规、血生化等均无异常；无口服激素药物史。

1.2统计学分析

人类血浆性激素水平(E2、P、T)均呈偏态分布，将各激素检测值进行对数转换符合正态分布，数字表达式为x’=10×lg10x。下文中位数及四分位数间距采用原始数据，组间比较统计值均采用转换后数据计算所得。所有数据均应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，对两组分别进行年龄和各性激素水平的单样本K-S检验和方差齐性检验，符合正态分布(P>0.05)和方差齐性(P>0.05)者采用两样本均数比较的t检验，不符合正态分布或方差不齐者采用秩和检验。所有数据均以P<0.05认为差异有统计学意义。

2结果

病例组共收集18例未破裂动脉瘤患者，年龄33-62岁不等，平均年龄分别为(48.78±8.25)岁。对照组共纳入28例正常女性，平均年龄(46.32±7.42)岁。两组间年龄均符合正态分布(单样本K-S检验示P>0.05)，组间年龄方差齐性(F=0.258，P>0.05)且具有可比性(t=-1.049，P>0.05)。

以散点图直观显示病例组和对照组血浆性激素水平的差异，可见病例组雌二醇(E2)和孕酮(P)水平显著低于对照组，睾酮(T)总体水平低于对照组(见图1-3)。两组性激素水平数值经对数转换后均符合正态分布(单样本K-S检验示P>0.05)，行组间性激素水平均数比较的t检验，结果示病例组孕酮(P)水平低于对照组，差异有统计学意义(t=2.302,P<0.05)，雌二醇及睾酮水平的差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

3讨论

流行病学调查证实颅内动脉瘤的患病率和SAH风险存在性别差异，女性明显高于男性[2]，绝经后女性明显高于绝经前女性；均提示性激素有可能在颅内动脉瘤的发病过程中发挥特定的作用，而且性激素作为一个可人为干预的指标，我们认为有很大的临床研究和利用价值，然而目前尚面临众多有待解答的问题，比如具体是哪一种或几种性激素在颅内动脉瘤的发病过程中发挥作用？不同性激素各自发挥何种作用？等等。

图1　病例组与对照组雌二醇(E2)水平的比较　　 Figure 1　Comparison of estradiol(E2) between case group and control group

图2　病例组与对照组孕酮(P)水平的比较　Figure 2　Comparison of progesterone(P)between case group and control group

图3　病例组与对照组睾酮(T)水平的比较　　 Figure 3　Comparison of testosterone(T) between case group and control group

表1血浆性激素水平(转换后数值)的统计学比较

Table 1Comparison of sex hormone levels in plasma between case group and control group

组别E2PT病例组22.13±4.220.30±6.51*0.11±5.07对照组58.70±6.290.40±7.130.16±2.69

与对照组比较，*P<0.05

性激素在血液循环中浓度极低，产生特殊和有效的靶细胞作用需要特别的作用机制，该基本机制与细胞内特异性受体分子有关，目前放射性标志术证明多种性激素受体，包括雌激素受体(estrogen receptors,ER)、雄激素受体(androgen receptors,AR)和孕酮受体(progesterone receptors,PR)等，存在于人体许多非传统性激素靶组织血管系统中，包括心脑血管系统、骨组织、胃肠道、肾脏、肺脏等，正是由于受体分布的广泛性使得性激素发挥广泛的生物学效应成为可能。

已有文献证实颅脑外伤后性激素分泌处于抑制状态，我们考虑蛛网膜下隙出血患者的性激素水平也会发生一系列的变化，为避免该影响，我们选择分析未破裂颅内动脉瘤患者血浆性激素水平变化的趋势，进而得出相对可靠的假设。

3.1雌二醇(E2)的变化特点

本组资料研究发现，女性未破裂动脉瘤组患者血浆E2水平与对照组间差异无统计学意义，但数据均值明显低于对照组，且散点图可见明显分布差异，考虑有可能与患者样本量少且年龄分布不均有关，提示女性血浆雌二醇(E2)的降低与动脉瘤的发生可能存在相关性。

关于动脉瘤与雌激素直接相关关系的研究较少，2005年Jamous等[3]进行动物实验切除雌性大鼠卵巢模拟绝经后期阶段，发现卵巢切除组60%发生了颅内动脉瘤(有囊状突出Stage Ⅲ)，虽然因为时间较短没有发生破裂出血，但研究发现颅内血管发生动脉瘤样病理结构改变者达86.7%，提示雌激素缺乏导致动脉瘤的发生增加并促进其发展。而且同一作者还证实对卵巢切除大鼠进行外源性雌激素替代治疗，可明显降低动脉瘤的发生和病理结构的进展。目前众多文献[4]认为炎症反应贯穿于动脉瘤发生、发展和破裂的整个过程中，大致分为六个阶段，包括病原侵蚀，内皮细胞的活化、凋亡和功能障碍，白细胞和单核细胞的黏附，白细胞和单核细胞迁移，血管平滑肌细胞的凋亡和增殖，及细胞外重塑，Harrod等[5]认为雌激素可作用于上述炎症反应的各个阶段，发挥对脑血管的保护作用维持管壁稳定。另外，雌激素可影响线粒体蛋白水平，比如超氧化物歧化酶，影响线粒体功能[6]。

基础实验研究证实雌激素是通过与其受体(ERα和ERβ)的结合而发挥效应的，而且外周循环中雌激素的水平可上调血管壁中受体的表达，我们认为血浆中雌激素水平持续的降低可导致管壁中受体的表达降低(我们前期实验已经证实颅内动脉瘤壁组织内ERα和ERβ的表达水平低于正常血管组织[7])，从而降低了雌激素对脑血管的保护作用，参与并促进了动脉瘤的生成和发展。

3.2睾酮(T)的变化特点

睾酮与雌激素具有生理意义上的拮抗作用，对机体的作用效果可能是相反的。睾酮受体(AR)早已被证实存在于人和狒狒颈内动脉、主动脉和冠状动脉等血管组织中[8-10]，但雄激素或睾酮对血管的作用机制研究却很少，且多认为过量睾酮通过AR的介导，可能对心血管起到了损伤的作用。另外，动物实验亦证实睾酮可通过刺激血管平滑肌细胞的增殖促进动脉粥样硬化的形成[11]，这与雌激素通过表达于内皮细胞的ER对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用相反。本研究发现女性动脉瘤患者的血浆睾酮水平总体稍低于正常对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示睾酮在女性动脉瘤的发生机制中可能并不是主要因素。

我们前期实验证实颅内动脉瘤壁组织内雄激素受体(AR)表达水平高于正常血管组织(P<0.05)[7]，考虑瘤壁中AR表达的增高应该是血浆中持续高睾酮水平导致，而目前检测到动脉瘤患者的血浆睾酮平均水平偏低，提示AR的表达可能与血浆睾酮的水平的高低有着复杂的关系。有研究观察了雄激素对血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的作用，指出低浓度的血浆双氢睾酮(而不是睾酮)能刺激人脐动脉VSMC增殖，而较高浓度时则起抑制作用，且雄激素受体拮抗剂氟他胺可以抑制雄激素的这种双相作用[12,13]，即循环中双氢睾酮水平降低时，通过AR受体的表达增加而造成血管壁损伤。国内亦有报道指出人单核细胞中AR随睾酮水平的增加而减少，并具有一定的时间、剂量依赖性[14]。我们认为睾酮水平对脑血管壁AR的表达调控可能与此一致，即动脉瘤患者血浆睾酮水平下降，但管壁中AR的表达升高(免疫组化实验证实)，导致睾酮对血管的损伤作用增强进而引起动脉瘤的发病。虽然如此解释血浆睾酮水平与AR表达的关系确实可以解释一些问题，比如年轻男性并不会因为高睾酮水平致病。但不得不面临另一个问题：睾酮总体水平降低，即配体数量减少，则即便受体增高，可能也并不会引起效应的增强。另有研究报道[15]，灵长类血管平滑肌中，睾酮mRNA的表达水平可被雌激素和睾酮联合作用所上调，而雌激素单独治疗作用甚小或无用，说明雌激素和睾酮的联合效应增强了AR的表达，则高龄男性AR的表达增高是否与其“雌化”有关尚需进一步研究证实。

3.3孕酮(P)的变化特点

本研究发现女性动脉瘤患者血浆的孕酮水平具有和雌二醇相同的趋势，在50岁以前明显低于女性正常对照组，统计学比较显示病例组血浆孕酮(P)水平低于相同年龄段对照组(P<0.05)，提示女性血浆孕酮(P)可能存在与雌二醇(E2)相同的作用效应，即脑血管的保护作用。Molinari等[16]报道对麻醉动物(猪)静脉输注孕酮可以诱导内皮源性NO的释放，从而可促进内皮依赖性的血管舒张。另外，孕酮尚具有抑制平滑肌细胞增殖和迁移的作用，并且可以增强雌激素的这种作用。

综上所述，女性动脉瘤患者血浆中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平降低可能在颅内动脉瘤发病机制中发挥了一定的促进作用，血浆睾酮水平与其受体表达之间的关系在动脉瘤的发病过程中的机制尚需进一步研究。

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Study on the changes of sex hormone levels in plasma of female patients with intracranial saccular aneurysm

SUN Jidong1, GE Junli2, LI Sanzhong1, JIANG Xiaofan1*

(1DepartmentofNeurosurgery,XijingHospital,Xi’an710032,China;2DepartmentofObstetricsandGynecology,XijingHospital;*Correspondingauthor,E-mail:jiangxf@fmmu.edu.cn)

Abstract：ObjectiveTo observe the changes of sex hormone levels in plasma of unruptured intracranial saccular aneurysm female patients, and to investigate the effects of sex hormone levels in plasma on intracranial aneurysm.MethodsThe clinical data of 18 adult female patients with unruptured intracranial saccular aneurysm diagnosed by DSA in the Department of Neurosurgery in Xijing Hospital were collected from October 2014 to October 2015. The fasting venous blood was extracted to detect the levels of sex hormones, including estradiol(E2), progesterone(P) and testosterone(T). The clinical data of 28 healthy adult female after routine physical examination were collected as control group at the same period. The sex hormone levels in plasma were compared between the two groups. The changes of the sex hormone levels in plasma of aneurysm patients were analyzed.ResultsThe levels of estradiol(E2) and progesterone(P) were significantly lower in case group than in control group, and there was statistically significant difference in the level of progesterone(P) between two groups(P<0.05). The levels of estradiol(E2) and testosterone(T) showed no statistical significance between two groups(P>0.05).ConclusionThe decreases of estradiol(E2) and progesterone(P) levels in plasma of female aneurysm patients might play a certain role in promoting the formation of intracranial aneurysms.

Key words:intracranial aneurysms;sex hormone;estradiol;testosterone;progesterone

[收稿日期：2015-11-12]

作者简介：孙季冬，男，1984-12生，硕士，主治医师，E-mail：jdsun120@163.com.

中图分类号：R739.41

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)02-0167-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.016