耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌感染患者的临床分析

杭　欣, 张　波

(1安徽医科大学空军临床学院呼吸内科，北京　100142； 2空军总医院呼吸内科； *通讯作者,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)



耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌感染患者的临床分析

杭欣1, 张波2*

(1安徽医科大学空军临床学院呼吸内科，北京100142；2空军总医院呼吸内科；*通讯作者,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

摘要：目的本文旨在研究耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia,CRKP)患者临床特征。方法回顾分析我院CRKP患者的一般资料、临床表现、实验室及诊疗经过。结果分离出感染CRKP患者共56例，男40例，女16例，年龄范围12-98岁，中位年龄66.5岁，免疫抑制患者中CRKP发病率较高，53例(94.6%)患者有发热，伴有咳嗽者31例(55.4%)，呼吸困难者20例(35.7%)。影像学表现无明显特异性，治疗以联合用药为主，治愈34例，死亡22例。结论CRKP患者预后不佳，好发于免疫抑制患者，临床表现缺乏特异性，结合易感因素和抗生素的使用，实行早期诊断和规范抗生素治疗，从而改善预后。

关键词：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌;感染;临床分析

碳青霉烯类抗生素长期以来被认为是治疗肺炎克雷伯菌感染的推荐用药。但是由于近年来，越来越多的侵袭性医疗操作和不规范的抗生素使用，均导致了肺炎克雷伯的耐药性增加。耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)有较高的死亡率和发病率，已经成为世界范围内，威胁住院患者预后的主要因素[1]。耐碳青霉烯类药物对临床上多数的抗生素呈较高的耐药率，这些抗药病原体所导致的感染对临床来说是新的挑战。现对我院耐碳青霉烯肺炎克雷伯患者的临床特点及相关因素进行回顾性分析,为降低CRKP防控提供依据，指导临床用药，以降低院内感染的发生率和病死率。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性调查我院2013-01～2015-06各科住院患者的痰液、血液、胆汁等临床细菌标本检验结果，共分离到肺炎克雷伯杆菌644株，104株耐碳青霉烯药物肺炎克雷伯菌。其中，痰液标本74个，全血标本5个，尿液标本5个，胆汁标本5个，创面分泌3个，灌洗液3个，其他类型标本9个。该批分离株中，涉及感染CRKP患者56例，收集56例患者的临床资料。

1.2纳入标准

CRKP患者符合以下标准：①住院病人；②年龄不限；③临床资料完整；④CRKP参照《2012年美国疾病预防控制中心耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南》：药敏试验至少对厄他培南、美罗培南或亚胺培南其中之一不敏感，且对头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶耐药的肺炎克雷伯。

1.3细菌培养鉴定和药物敏感试验

细菌分离培养按《全国临床检验操作规程》，采用法国生物梅里埃公司VITEK 2 Compact全自动细菌分析仪鉴定菌种，药敏实验按美国国家和临床实验室标准化协会(CLSI)推荐的纸片扩散法，部分采用琼脂稀释法测定最小抑菌浓度。结果参照CLSI2013标准判读[2]。

1.4方法

对56例感染CRKP患者的基础疾病、宿主因素、临床症状、辅助检查和治疗及转归进行回顾性分析。

三、综上所述，贵州省目前正在大力发展自身农机化技术，希望从政策到技术全面提高农机管理优化水平，保证省内农业化发展的有序性与高效率。本文所提出的多点农机化发展优化方法希望为贵州地区所用，以达到快速缩短南北差距，强化省内农业科技发展的最终目标。

2结果

2.1一般资料

56例CRKP患者中，男40例，占71.4%，女16例，占28.6%，年龄范围12-98岁，中位年龄：66.5岁，平均年龄(63.38±21.98)岁。

2.2基础疾病

56例CRKP患者基础疾病及构成比见表1。

表1CRKP患者56例基础疾病的分布

Table 1The underlying diseases of 56 CRKP patients

基础疾病例数百分比(%)支气管哮喘11.8慢性阻塞性肺疾病35.4糖尿病2542.9慢性肾功能不全1317.9慢性肝功能不全2542.9慢性心功能不全2850.0免疫抑制3562.5

免疫抑制包括恶性肿瘤放化疗后、脾切除术后、长期使用免疫抑制剂或/和激素(疗程至少6个月)，骨髓移植术后支气管哮喘者1例，长期吸入激素治疗，慢性阻塞性肺部疾病3例，在长期的治疗过程中多次使用广谱抗生素，静脉及雾化吸入激素；糖尿病者25例，10例血糖控制良好，15例血糖控制不佳，其中3例合并糖尿病肾病，1例合并糖尿病足；13例慢性肾功能不全，3例患者行透析治疗。免疫抑制患者中，1例脾切除术，20例恶性肿瘤患者，行肿瘤切除术或放化疗，肿瘤引起慢性肾功能不全者4例；5例白血病患者，1例行骨髓移植手术，术后常规化疗，长期口服免疫抑制剂，其余行常规化疗，引起慢性肾功能不全者1例；1例骨髓增生异常综合症患者，行骨髓移植，术后常规化疗。

2.3宿主因素

CRKP患者从住院到确诊病原菌感染，有较长的住院史(4-499 d，平均109.3 d)，总住院时间长(24-529 d，102.2±111.4 d)，其中入住重症监护室(ICU)23例(41.1%)，行气管镜检查25例(44.6%)，平均住院(86.5±91.4)d;有30例(53.6%)有留置中心静脉导管,平均住院(65.8±86.7)d;有20例(35.7%)使用有创机械通气，平均住院(96.0±111.9)d;有8例(14.3%)患者接受过血液净化治疗。

2.4临床表现

临床表现无特异性，发病急骤，有发热、咳嗽、呼吸困难，偶有胸痛等症状。发热发生率为94.6%，发热持续不规则，常有气急、呼吸困难、发绀。咳嗽发生率55.4%，痰多黏稠，患者免疫低下，不易咳出，痰液可为深棕色和深褐色，少量呈砖红色；呼吸困难35.7%；胸痛为8.9%。严重者可有黄疸、谵妄、全身衰竭而发生休克、呼吸衰竭。可并发脓胸、败血症、脓毒血症等，病死率39.3%，其中死于感染性休克6例(27.3%)，呼吸循环衰竭3例(13.6%)，重症肺炎、多脏器功能衰竭1例(4.5%)。

2.5辅助检查

血常规：白细胞(0.1-26)×109/L，平均：(10.9±4.2)×109/L，嗜中性粒细胞百分比(78.0±14.3)%，嗜中性粒细胞绝对值(8.2±3.7)×109/L，56例CRKP患者中35例(62.5%)患者外周血白细胞数增高，单纯嗜中性粒细胞比例增高者5例(8.9%)；而外周血白细胞降低者2例(3.6%)，外周血常规指标正常者14例(25%)。

C反应蛋白(CRP)：2-180 mg/L，平均(43.2±45.0)mg/L，其中53例(94.6%)CRP>10 mg/L；有22例(39.3%)患者检测了降钙素原(PCT)，范围：0.034-102 ng/ml，有9例(16.1%)患者PCT>0.5 ng/ml。

影像学无明显特异性，胸片提示：双肺病变多见，主要表现为：两肺纹理增多、结构紊乱者28例；两肺散在斑点、斑片状密度增高影10例；8例患者单侧肺野受累可见斑片状高密度影，左右肺叶无明显差异，以上叶受累为主；部分受累肺段可见小叶间隔增厚、呈网格状；2例患者呈多发片状、结节状浸润影，以胸膜下为主，合并单侧脓胸者1例；胸片无明显异常改变者1例。

2.6治疗及转归

56例患者均接受了抗生素治疗。治愈34例，死亡22例。在临床治愈的34例患者中，19例选择了两药联合治疗，7例选择了氨基糖苷类药物联合喹诺酮类药物，7例选择β-内酰胺酶抑制剂联合喹诺酮类，2例选择三代头孢联合氨基糖苷类药物，3例选择β-内酰胺酶抑制剂联合糖肽类药物；9例患者采用单一用药，7例患者选择了单用β-内酰胺酶抑制剂治疗，1例采用拉氧头孢治疗，1例患者细菌学培养阳性后，仍延续采用碳青霉烯类抗生素，病情好转；2例病人选用替加环素治疗，病情平稳后，调整为单用氨基糖苷类药物治疗；5例患者选择β-内酰胺酶抑制剂联合糖肽类和氨基糖苷类药物治疗，病情好转后，4例患者的抗生素调整为β-内酰胺酶抑制剂联合喹诺酮类药物，1例调整为米诺环素口服治疗，后治愈出院。在CRKP患者应用抗生素基础上，16例(28.6%)因持续高热不退而联合小剂量糖皮质激素[地塞米松0.1-0.25 mg/(kg·d)]静滴，疗程3-5 d，用药后患者体温于24 h内降至正常，未见不良反应。

22例死亡患者中，1例患者因重症肺炎合并多脏器功能衰竭，虽经积极的气管插管等抢救治疗，但患者家属最终放弃抢救而死亡；其余21患者在发病后或迅速出现了急性呼吸衰竭、或者治疗过程中出现了呼吸、循环及多脏器功能衰竭，给予气管插管、呼吸机辅助呼吸和血液净化治疗，选择抗生素联合治疗，但最终死亡。22例死亡患者中，恶性肿瘤放化疗后8例，糖尿病肾病2例，慢性肾功能不全者5例，白血病化疗后2例，感染性休克者5例。

3讨论

肺炎克雷伯杆菌是属于革兰阴性肠杆菌科细菌，是社区获得性感染和院内感染的重要条件致病菌，碳青霉烯类抗生素是治疗肺炎克雷伯感染有效药物。然而，近年来，不合理的抗生素应用，以及侵袭性医源性操作，导致了肺炎克雷伯的耐药性增加。CRKP感染引起不断增长的感染率，是影响世界公共卫生重要的挑战[3]。

2013年我院分离出肺炎克雷伯菌289株，其中CRKP 39株，检出率13.5%；2014年分离出肺炎克雷伯菌287株，CRKP 35株，检出率12.2%；2015年1-6月，分离172例肺炎克雷伯菌株，其中CRKP 30株，检出率17.4%。肺炎克雷伯感染较高，耐药率均高于中国耐药检测网CHINE水平[4]。通过对56例感染CRKP患者的分析可以看出，CRKP患者合并多种基础疾病，患有慢性心功能不全、糖尿病、免疫抑制等患者中发病率较高。这些患者中，恶性肿瘤放化疗后、白血病化疗后、骨髓移植术后长期服用免疫抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂应用都是较为常见的高危因素。Schechner等[5]调查了院内502名CRKP携带者，发现其中44人出现了临床病原学培养阳性，38人则出现了临床感染征象，诱发临床感染的危险因素包括：入住重症监护室，留置中心静脉导管，接受抗生素的治疗和糖尿病。CRKP在世界各地出现和广泛的传播，督促人们加强对免疫低下的高危人群的监控[6]。

CRKP患者好发于高龄(>65岁)、长时间住院和伴有侵袭性操作的患者[7]。本次研究56名患者中，65岁以上的患者占57.2%，高龄患者机体的免疫功能低下，极易受外围病原菌的侵袭，容易导致多重感染。住院时间的延长，提供了内源性和外源性细菌侵入和定植的机会。气管镜检查、中心静脉置管术，有创机械通气和血液净化治疗均属于侵袭性操作，破坏了机体的天然屏障，导致机体内部与外界相通，有时也作为“通道”，使皮肤和黏膜表面病原体进入深部组织，使病原体易于侵入机体，引起相应感染。故患者住院时间和侵袭性操作是引起CRKP感染的高危因素。

感染CRKP患者，临床表现缺乏特异性，本文患者一般有如下特点：①该类患者以发热为主要表现；②有不同程度的咳嗽、咳痰，部分患者以呼吸困难和胸痛为主；③并发症较多，可导致脓胸、败血症等，预后不佳，死亡率较高；④大多数患者的外周血包细胞计数增高，也有部分患者血常规无明显异常；⑤影像学多以两侧肺叶受累多见。

本文中CRKP患者多采用联合治疗，常见联合用药为氨基糖苷类药物联合喹诺酮类药物、或β-内酰胺酶抑制剂联合喹诺酮类等，病情严重者采用替加环素治疗。目前，CRKP通常对多种抗菌药物都有较高的耐药情况，国外研究者认为，对CRKP的治疗应采用多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类及磷霉素等药物，但这些药物往往副作用较多，其临床有效性目前尚不明确，因此未被广泛应用于临床[8]。FDA明确指出，不建议替加环素用于治疗医院获得性肺炎；但我国《2015年抗菌药物临床应用指导原则》提出：若肺炎克雷伯菌产生碳青霉烯酶时，可选用替加环素。但目前，国内尚未有大样本的临床试验对该药的疗效加以证实。多黏菌素也可应用于CRKP患者治疗，Tzouvelekis等[9]通过比较单用多黏菌素和多黏菌素联合用药治疗CRKP患者的预后，提示联合用药会减弱抗菌活性；但是也有研究表示：临床联合用药可以有协同作用，改善患者预后[10]。但是目前，国内尚无临床试验对这两种药物治疗CRKP的疗效加以证实。临床治疗应规范使用广谱抗生素，实施目标治疗，避免不规范的抗生素治疗，可以改善患者的预后[11]。

CRKP患者病情较重，基础疾病较多，病情复杂；住院时间长，合并侵袭性操作，易造成交叉感染和多重感染；临床表现不典型，诊断主要参考微生物证据和药敏实验，治疗主要以经验治疗为主。对于CRKP感染患者，应尽早行目标治疗，减少抗生素不规范使用和不必要的侵袭性操作，缩短患者的住院时间，改善患者预后。

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Clinical characteristics of patients with infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia

HANG Xin1, ZHANG Bo2*

(1DepartmentofRespiratoryMedicine,AirForceClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Beijing100142,China;2DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofAirForce;*Correspondingauthor,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the clinical characteristics of patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia(CRKP) infection. MethodsThe clinical features, laboratory manifestations, the diagnosis and treatment of patients with CRKP infection from January 2013 to June 2015 in the Air Force Clinical College of Anhui Medical University were analyzed retrospectively.ResultsTotally 56 patients were identified as CRKP infection, including 40 males and 16 females. The age of the patients was 12-98 years, and the median age was 76.5 years. Patients with immunosppression were associated with high morbidity. A total of 53 patients(94.6%) got fever. There were 31 cases(55.4%) of cough and 20 cases(35.7%) of dyspneic respiration. Imaging showed no specific characteristics. Because of drug resistance, most patients received combined therapy. As a result, 34 patients had successful response and 22 patients died during the treatment.ConclusionPatients with CRKP infection get bad outcome. The incidence is high in immunosuppression. CRKP patients have no typical clinical sighs and symptoms patients. Considering susceptible factors and the application of antibiotics, early diagnosis and appropriate therapy could improve the prognosis.

Key words:carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia;infection；clinical analysis

[收稿日期：2015-11-12]

作者简介：杭欣，女，1990-10生，在读硕士，E-mail:hangxinhuxi@163.com.

中图分类号：R517.6

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)02-0138-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.008