英夫利西单抗在国内中等城市治疗中重度类风湿关节炎的成本效果

李敬扬 田 锋 张 靓 何静芸 陈文东

（1中南大学湘雅医学院附属株洲医院风湿免疫科 株洲 412007；2长沙诺民医疗科技有限公司 长沙 410008）

英夫利西单抗在国内中等城市治疗中重度类风湿关节炎的成本效果

李敬扬1田 锋1张 靓1何静芸1陈文东2

（1中南大学湘雅医学院附属株洲医院风湿免疫科 株洲 412007；2长沙诺民医疗科技有限公司 长沙 410008）

在中等城市株洲开展了一项前瞻性队列研究，比较英夫利西单抗和常规改善病情抗类风湿药物（cDMARD）治疗中重度类风湿关节炎的健康结果和直接医疗费用。以此研究结果为基础，采用基于马尔可夫模型的成本效果分析（CEA），模拟终生时间的英夫利西单抗和cDMARD组的生命质量调整年（QALY）、直接医疗费用和增量成本效果比（ICER）。成本效果分析结果表明，接受英夫利西单抗治疗能够比cDMARD治疗多获得7.982个QALYs，同时增加785,430元终生直接医疗费用。英夫利西单抗相对于cDMARD每增加一个QALY的费用为98,359元，合1.669倍2015年株洲市国内人均生产总值(GDPPC)。单因素敏感度分析显示变量浮动造成英夫利西单抗ICER浮动区间为0.882至3.157GDPPC。概率敏感度分析5000次模拟产生的ICER值95%置信区间为0.504至 5.936 GDPPC。如果以3倍GDPPC／QALY作为意愿支付阈值，英夫利西单抗具有成本效果优势的概率为82.1%。研究结果显示，英夫利西单抗相对于cDMARD在国内中等城市治疗中重度类风湿关节炎的成本效果可接受。

类风湿关节炎；英夫利西单抗；成本效果

1 前言

我国类风湿关节炎患病率约为0.2% 至0.3%[1]，预计有超过400万人口长期受到类风湿关节炎症状的困扰，特别是在经济欠发达地区，类风湿关节炎流行更为严重[2]。患者常常因为疾病失去工作能力而导致家庭经济困难和社会负担的增加[3]，2006年全国第二次残疾人抽样调查显示，关节病已成为中国女性致残的首位原因。因此，类风湿关节炎的主要治疗目标是控制疾病症状和延缓疾病进展。在生物制剂——特别是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α拮抗剂——用于治疗类风湿关节炎之前，非甾体抗炎药和免疫抑制剂属于类风湿关节炎的常规用药，但是这些药物治疗效果有限，同时不良反应较多，不能完全满足患者的治疗需求[4]。通过对肿瘤坏死因子在类风湿关节炎中的作用机理研究，开发出以英夫利西单抗为代表的生物制剂，对疾病的症状改善起效快，并可延缓疾病的进展，为类风湿关节炎的治疗提供了全新的治疗方法[5]。经过十多年的临床实践和验证，英夫利西单抗在发达国家具有较好的成本效果[6,7]，英夫利西单抗已经成为欧美国家类风湿关节炎的主流治疗药物之一。由于经济原因，国内使用生物制剂治疗类风湿关节炎的比例远低于发达国家。根据一项针对类风湿关节炎治疗药物分布的调查，生物制剂在国内大型三甲医院的使用率只有10%左右[8]，在中等城市的使用率更低。大多数国内中等城市的类风湿关节炎患者治疗手段有限，常规抗类风湿药物未能完全满足这些患者的治疗需求。

造成生物制剂在国内类风湿关节炎患者中使用率偏低原因较多。除了价格因素外，生物制剂使用的医保支付政策、使用经验等也是可能因素。因此，我们这项研究旨在评估英夫利西单抗在中等城市治疗类风湿关节炎的成本效果，为当地卫生和医保支付决策提供卫生经济学证据。本研究的数据来源于株洲市一项比较英夫利西单抗和常规改善病情抗类风湿药物（conventional disease modified anti-rheumatic drugs, cDMARD）治疗中重度类风湿关节炎的前瞻性队列研究，本研究主要终点包括健康结果和直接医疗费用。根据本研究结果构建了成本效果模型。

2 方法

我院风湿免疫科从2013年7月开始开展了一项前瞻性队列研究，随访在本院进行治疗的中重度类风湿关节炎患者（疾病活动度DAS28评分>3.2分），采集入选患者接受英夫利西单抗或者cDMARD治疗30周的数据，比较两组患者治疗后的疾病严重程度、生活质量、卫生资源使用和直接医疗费用。通过该项研究提供的患者基线特征，创建了成本效果分析的研究对象，同时，根据类风湿关节炎疾病特点，采用马尔可夫模型（Markov model）模拟终生时间长度的质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）和直接医疗费用。由于缺乏更多的数据支持，每一个治疗组场景（英夫利西单抗或cDMARD）只有两个健康状态：存活和死亡。每次模拟时间长度为1年。基础分析（base case）采用模型参数的基线值计算英夫利西单抗相对于cDMARD每获得一个QALY增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）。成本效果模型中模拟的未来健康效益和直接医疗费用按照年率3%进行贴现。成本效果模型中的参数数据主要来源于该队列研究，数据类型包括用于模拟疾病严重程度对患者死亡率影响的DAS28评分，EQ-5D-3L测量的生活质量评分，以及直接医疗费用。直接医疗费用为每次随访时发生的住院费用和门诊费用，包括药费和诊疗费。

图1 马尔可夫模型

由于该前瞻性研究患者随访时间只有30周，基本无法观察到疾病严重程度对患者死亡率的影响， 因此，成本效果模型中DAS28评分和死亡率之间的关系主要源于德国的一项大样本量的类风湿关节炎注册队列回顾性研究[9]。该研究随访了8908名类风湿关节炎患者31378患者年，比较了高DAS28评分（>5.1）患者和低DAS28评分（<3.2）患者的死亡风险。因此，成本效果模型假设低DAS28评分的患者死亡率等同国内最新的正常人群死亡率[10]。另外， 由于缺乏类风湿关节炎在国内患者中并发症相关数据，成本效果模型没有模拟类风湿关节炎并发症的发生情况。

为了评估模型变量估值的不确定性对成本效果的影响，单因素敏感度分析（one-way sensitivity analysis）评估单个模型变量在其95%可信区间或者基线值上下浮动25%的区间内改变对英夫利西单抗成本效果的影响。概率敏感度分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA）也通过模型变量的分布采用蒙特卡罗方法进行5000次模拟产生英夫利西单抗ICER的分布，计算其95%置信区间，并且以3倍2015年株洲市人均国内生产总值（GDPPC）／QALY作为意愿支付阈值计算英夫利西单抗相对于cDMARD具有成本效果优势的概率。 该项研究中成本效果模型通过微软电子表格（Microsoft Excel）软件构建。

3 结果

该队列研究中有68例患者入组（英夫利西单抗组37例，cDMARD组31例），其中有19例患者没有完成规定的30周随访（英夫利西单抗组12例失访，cDMARD组7例失访），最终49例患者完成了30周随访（25例接受英夫利西单抗治疗和24例接受cDMARD治疗）并纳入最终分析。通过30周治疗后比较发现英夫利西单抗组相对于cDMARD组显著降低疾病活动度DAS28评分（相关系数：-2.718, p<0.001），显著提高患者生活质量EQ-5D效用值（相关系数：0.453, p<0.001），同时也显著增加直接医疗费用（相关系数：1.289, p<0.001）。通过回归分析，评估患者基线特征和治疗方案对疾病活动度、患者生活质量和直接医疗费用的影响，并且通过回归公式在成本效果模型中模拟英夫利西单抗和cDMARD对DAS28评分、生活质量EQ-5D评分和直接医疗费用的影响。

3.1 成本效果基础分析

成本效果基础分析结果表明英夫利西单抗相对于 cDMARD治疗能够在中重度类风湿关节炎患者中额外获得7.982个QALY（13.609 QALY vs. 5.627 QALY），英夫利西单抗治疗增加患者终生直接医疗费用 785,430 元（956,647 元 vs. 171,217 元）。因此，英夫利西单抗相对于cDMARD在株洲中重度类风湿关节炎患者中的ICER为每获得一个QALY花费98,395元（合1.669 倍GDPPC/QALY）。目前国内还没有关于ICER阈值的统一标准，如果按照世界卫生组织推荐的3倍GDPPC/ QALY作为可接受的意愿支付阈值[11]，英夫利西单抗在株洲类风湿关节炎患者中的ICER在可接受范围。成本效果基础分析的结果总结于表1。

3.2 单因素敏感度分析

根据单维敏感度分析的结果，降低英夫利西单抗成本效果影响最大的模型变量是体现类风湿关节炎基本医疗费用支出的多因子广义线性模型的截距，在其95%可信区间变化时（7.329 -8.604），英夫利西单抗的ICER值可以从0.882增加到3.157倍GDPPC/QALY；但是英夫利西单抗相对于cDMARD对生活质量的影响则能最大化英夫利西单抗成本效果，该变量浮动的区间能够将英夫利西单抗的ICER值从2.438 GDPPC降低至1.269 GDPPC/QALY，大幅度提高英夫利西单抗治疗中重度类风湿关节炎的成本效果。单维敏感度分析结果总结于表2。

医保支付模式 治疗方案 生活质量调整年直接医疗费用I C E R人民币元/ Q A L Y G D P P C / Q A L Y住院支付 英夫利西单抗 1 3 . 6 0 9 ¥ 9 5 6 , 6 4 7 ¥ 9 8 , 3 9 5 1 . 6 6 9 c D M A R D 5 . 6 2 7 ¥ 1 7 1 , 2 1 7门诊支付 英夫利西单抗 1 3 . 6 0 9 ¥ 7 7 7 , 6 9 1 ¥ 7 5 , 6 3 3 1 . 2 8 3 c D M A R D 5 . 6 2 7 ¥ 1 7 3 , 9 5 2

表2 单维敏感度分析英夫利西单抗相对于cDMARD治疗中重度类风湿关节炎的成本效果

3.3 概率敏感度分析

概率敏感度分析根据成本效果模型中变量分布，采用蒙特卡罗方法模拟5000次成本效果分析产生的英夫利西单抗相对于cDMARD治疗的ICER值，计算出ICER值95%置信区间（credible interval）为0.504 至5.936倍 GDPPC/QALY。如果采用3倍GDPPC/QALY作为成本效果阈值，英夫利西单抗相对于cDMARD治疗中重度类风湿关节炎具有成本效果的几率为82.1%。

4 讨论

尽管在一线城市（如上海）做过一些英夫利西单抗的成本效果研究[12]，但英夫利西单抗在国内中等城市治疗类风湿关节炎的成本效果证据还很缺乏。因此，该成本效果分析结果对国内中等城市医保支付决策提供了一些卫生经济学证据。该成本效果模型结合了中等城市类风湿患者的基线特症、疾病治疗模式、患者生活质量和当地的直接医疗费用，通过成本效果分析表明英夫利西单抗比cDMARD能够提高贴现后的生活质量调整年达8年。尽管英夫利西单抗的药品费用相对cDMARD高，但其治疗中重度类风湿关节炎的ICER在可接受的范围。另外，英夫利西单抗的成本效果单维敏感度分析也表明影响成本效果的主要因素是治疗效果和疾病管理基线医疗费用。也就是说，如果将英夫利西单抗用于疾病活动度较高的患者，以及提高卫生资源的使用效率，都可以进一步改善英夫利西单抗在中等城市治疗类风湿关节炎的成本效果。

本研究对卫生资源使用的分析也发现了英夫利西单抗组的住院天数高于传统cDMARD组，这与国外报道的生物制剂通过缓解疾病、降低肌肉骨骼手术发生率进而降低住院天数的结果相反[13]。研究发现住院患者进行肌肉骨骼外科手术的比例低，因而生物制剂治疗的住院天数多可能与住院支付方式相关，而不是主要来自于临床必需的住院。未来应进一步研究比较门诊支付和住院支付对卫生资源使用的影响。本研究中的成本效果模型缺乏疾病并发症影响的数据。由于英夫利西单抗治疗类风湿关节炎已经证实对疾病的进展有延缓作用[14]，英夫利西单抗的成本效果存在被低估的风险。

这项成本效果研究也存在缺陷。首先，作为成本效果最主要的数据来源的队列样本量较小，小样本量造成的模型变量较大的95%可信区间会增加成本效果的分布范围和数据偏移的可能性。其次，该前瞻性队列研究的随访时间只有30周，该队列研究在随访的时间里无法观察到治疗方案在随访的人群对死亡率的影响，导致成本效果模型采用了德国一项类风湿关节炎注册人群DAS28评分与死亡率的相关性数据。由于缺乏足够数据，本研究采用的马尔科夫模型健康状态较少，只有生存和死亡两种，与实际情况可能存在偏差。另外，间接成本没有纳入本研究的成本效果模型，本研究无法体现英夫利西单抗在长期疾病缓解和预防残疾方面的成本。

总之，该研究结果提示英夫利西单抗在国内中等城市治疗中重度类风湿关节炎的成本效果在可接受范围。未来应进一步继续扩大研究的样本量和延长研究的随访时间，同时评估生物制剂长期治疗对残疾预防的间接成本对成本效果的影响。

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肿瘤坏死因子（TNF）-α是机体产生的一种重要的生理介质，参与炎症和免疫应答，类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）和强直性脊柱炎（AS）等炎性关节病患者关节滑液中TNF-α水平显著升高，其在关节破坏和病理性炎症中起重要作用。同时有研究表明，TNF-α在机体防御结核感染过程中也发挥重要作用。英夫利西单抗（Infliximab，商品名：类克）是一种人/鼠嵌合的单克隆抗体，可与细胞表面可溶性抗原TNF-α特异性结合，通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用导致细胞溶解，从而起到拮抗TNF-α的作用。英夫利西单抗是临床最早用于治疗AS的生物制剂。早在2000年6月，一项为期12周的开放性研究就证实了英夫利西单抗在AS治疗中的有效性。有多项研究表明，英夫利西单抗可有效缓解外周关节、脊柱、肌腱端的疼痛和僵硬等症状，改善患者生活质量，还能进一步阻止关节损害。有研究通过磁共振（MRI）影像学评估发现，英夫利西单抗对AS的脊柱炎的进程有明显抑制作用。另其在多领域中均有显著疗效。

——摘自《英夫利西单抗治疗风湿性疾病的安全性评价》·《中国药房》2015年17期，作者：冯莉霞 朱剑 张江林 黄烽 李坤鹏

Cost-effectiveness of Infliximab for the Treatment of Moderate or Severe Rheumatoid Arthritis in a Medium-sized City of China

Li Jingyang1, Tian Feng1, Zhang Liang1, He Jingyun1, Chen Wendong2
(1Department of Rheumatology and Immunology, Zhuzhou Affiliated Hospital of Xiangya Medical College of Central South University, Zhuzhou, 412007;2Changsha Normin Medical Technology Ltd, Changsha, 410008)

A prospective cohort study was conducted to compare the health outcomes and medical costs of inf iximab and conventional disease modif ed anti-rheumatic drugs (cDMARD) for treatment of moderate or severe rheumatoid arthritis (RA) in patients living in Zhuzhou, a medium-sized city of China. A Markov-model based costeffectiveness analysis (CEA) was conducted to compare lifetime health bene f ts and direct medical costs associated with inf iximab and cDMARD for quality-adjusted life year (QALY), direct medical costs and incremental costeffectiveness ratio (ICER). Base case analysis estimated that the inf iximab treatment could provide additional 7.982 QALY and an increase of direct medical costs ¥785,430 when compared with cDMARD, the cost per QAL Y gain was ¥98,359, equal to 1.669 times of 2015 gross domestic products per capita (GDPPC) in Zhuzhou. One-way sensitivity analysis suggested that the uncertainty associated with each model variable could range the ICERfrom 0.882 to 3.157 GDPPC. Probabilistic sensitivity analyses with 5000 simulations projected a 95% credible interval of 0.504 to 5.936 GDPPC. At a willingness to pay threshold of 3 GDPPC per QAL Y, the probability of inf iximab being cost-effective compared with cDMARDs was 82.1%. The cost-effectiveness of inf iximab compared with cDMARD for patients with moderate or severe RA in medium-sized cities in China is acceptable.

rheumatoid arthritis, Inf iximab, cost-effectiveness

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）10-49-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.10.011

2016-7-16

李敬扬，中南大学湘雅医学院附属株洲医院风湿免疫科教授，硕士研究生导师，主要研究方向：风湿免疫性疾病的临床诊治和慢病管理。