晚期非小细胞肺癌3种EGFR-TKI治疗的临床疗效及药物经济学分析

别良玉，李　敏，陈贝贝，吕慧芳，韩黎丽，邹宏志，张伟杰，樊青霞，王留兴，陈小兵，罗素霞

(1.郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院内科，河南 郑州 450008；

2.河南省南阳市中心医院药学部，河南 南阳 473000；3.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)



晚期非小细胞肺癌3种EGFR-TKI治疗的临床疗效及药物经济学分析

别良玉1，李敏2，陈贝贝1，吕慧芳1，韩黎丽1，邹宏志1，张伟杰3，樊青霞3，王留兴3，陈小兵1，罗素霞1

(1.郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院内科，河南 郑州 450008；

2.河南省南阳市中心医院药学部，河南 南阳 473000；3.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

[摘要]目的从药物经济学角度对治疗晚期非小细胞肺癌的3种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的临床疗效和成本-效果进行评价和分析，为临床合理用药提供参考。方法118例一线采用EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者分为3组：厄洛替尼组(38例)，吉非替尼组(43例)和埃克替尼组(37例)，均在治疗后评价疗效和药物不良事件，并运用药物经济学的成本-效果分析法进行研究。结果厄洛替尼组、吉非替尼组、埃克替尼组的有效率分别为71.05%、74.42%和67.57%(P>0.05)；药物不良事件发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。3组的成本-效果比分别为268.30、201.63、182.28，埃克替尼组显著低于厄洛替尼组、吉非替尼组。结论本研究的3种EGFR-TKI用于晚期非小细胞肺癌的治疗均具有较好的治疗效果和安全性，其中埃克替尼是最经济的。

[关键词]非小细胞肺癌；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药物经济学；疗效

根据全国肿瘤登记中心2014年发布的数据，2010年中国大陆新发原发性肺癌病例60.59万，居恶性肿瘤首位，占恶性肿瘤新发病例的19.59%，且是中国大陆死亡率排名第1位的恶性肿瘤[1]。其中非小细胞肺癌约占肺癌患者总数的80%～85%[2]。大多数非小细胞肺癌就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会，主要的治疗手段是药物治疗和放疗[3-4]。非小细胞肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向治疗。目前非小细胞肺癌的分子靶向治疗主要的靶点有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因。目前最为成熟的是针对EGFR的治疗，药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)。目前，中国大陆已上市的EGFR-TKI包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。3种药物先后上市，作用机制相似，在临床上如何选择安全有效且经济的药物就显得尤为重要。本研究旨在从近期疗效、药物不良事件和药物经济学的角度对上述3种药物进行比较，以求寻找到疗效与成本均占优势的药物，为临床治疗选择提供参考。

1资料与方法

1.1临床资料选取2014年4月至2015年4月期间郑州大学附属肿瘤医院收治的晚期非小细胞肺癌患者118例，均符合2015年版中国原发性肺癌诊疗规范的NSCLC诊断标准[1]，并经病理活检证实，之前未行过化疗和放疗，无化疗禁忌证和其他影响治疗的疾病，其中男66例，女62例；年龄36～77岁，中位年龄56岁；病理类型：腺癌104例，腺鳞癌9例，腺癌并神经内分泌癌5例；临床分期均为Ⅳ期；体能状态评分(PS)0～1分92例，2分20例，3分6例；其中有吸烟史32例。所有患者均经EGFR基因突变检测，证实为EGFR-TKI敏感突变。3组患者在性别、年龄、病理类型、体能状况评分、吸烟史等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗与分组依据所使用的EGFR-TKI不同将118例筛选出来的病例进行分组，共分为3组。厄洛替尼组38例：厄洛替尼150 mg，qd，口服；吉非替尼组43例：吉非替尼250 mg，qd，口服；埃克替尼组37例：埃克替尼125 mg，tid，口服。3组患者均持续用药至不可耐受或疾病进展(PD)。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1近期临床疗效患者在治疗开始1个月后评估近期疗效，疗效达到病情稳定(SD)以上的患者每2个月接受1次CT和(或)其他影像学检查进行疗效评价。采用RECIST 1.1标准评价疗效，分为完全缓解(CR)：所有目标病灶完全消失；部分缓解(PR)：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%；SD：变化介于PR和PD之间；PD：可测量目标病灶的直径总和增加≥20%。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。

1.3.2药物不良事件采用NCI CTC3.0版标准进行评价。将所有的毒副反应按照严重程度分为5级。1～2级影响轻微，不需要医疗干预可以自行恢复，不产生医疗费用；3～4级的患者，需要采取治疗药物减量、住院、对症治疗等干预措施，因此会产生医疗费用；5级为死亡。

1.3.3成本确定依据中国药物经济学评价指南(2011版)[5]，药物经济学的成本是指某一特定非药物治疗方案或药物治疗方案所消耗资源的总价值，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。本研究统计了各组患者治疗过程的所有直接成本(药费、诊疗费、检查费、床位费等)。除了药品费用不同之外，患者其他的费用较小，且基本一致，故计算直接成本时只计算应用上述3种药物每个月的产生的药品费用。为使分析结果具有可比性和参考意义，所有药品费用均按照2015年4月的郑州大学附属肿瘤医院药品零售价格计算(厄洛替尼规格：150 mg×7片/盒，价格：4 448元/盒；吉非替尼规格：250 mg×10片/盒，价格：5 002元/盒；埃克替尼规格：125 mg×21片/盒，价格：2 874元/盒)。患者成本数据均为患者在治疗1周期内产生的药品费用。

1.4药物经济学研究方法使用药物经济学研究中的成本-效果分析法[6-7]。成本-效果比(C/E)=总成本/有效率。⊿C/⊿E是指某一个方案比另一个方案多花费的成本与该方案比另一个方案多得到的疗效之比，即单位疗效增量所需成本增量，能够说明针对疗效的增加，其相应成本的增加是否值得。

1.5统计学处理采用SPSS 16.0进行统计学分析，计数资料采用百分数表示，比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.13组近期疗效比较3组有效率和疾病控制率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表13组近期疗效比较

组别n近期疗效CRPRSDPD有效率/%疾病控制率/%厄洛替尼组384237471.0589.47吉非替尼组435277474.4290.69埃克替尼组373227567.5786.49χ20.4560.374P0.7960.830

2.23组药物不良事件比较3组药物不良事件发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表23组药物不良事件发生情况比较

组别n皮疹1～2级3～4级甲沟炎1～2级3～4级腹泻1～2级3～4级肝功能异常1～2级3～4级厄洛替尼组382415012020吉非替尼组432626013030埃克替尼组372214010020χ20.1160.3290.187—0.197—0.133—P0.9430.8480.911—0.906—0.936—

2.33组成本-效果比分析成本效果比(C/E)=总成本/有效率，其意义为每提高1个有效率百分点，所花费的成本。埃克替尼组为182.28，显著低于厄洛替尼组的268.30和吉非替尼组的201.63。本研究选择成本最低的C组方案作为参照，其他 2 组分别与其进行比较，以观察增量成本-效果比(⊿C/⊿E)。见表3。

表33组成本-效果比分析

组别总成本/元有效率/%C/E⊿C/⊿E厄洛替尼组19062.9071.05268.301938.45吉非替尼组15006.0074.42201.63201.65埃克替尼组12317.1067.57182.28—

2.43组敏感度分析考虑到未来随着经济的发展和医疗改革的深入，按取消药品零售价格加成15%的降价办法进行敏感度分析，药物费用下降15%时，分析结果与上述成本-效果分析结果一致。见表4。

表43组敏感度分析

组别总成本/元有效率/%C/E⊿C/⊿EA组16203.4671.05228.061647.68B组12755.1074.42171.39171.39C组10469.5467.57154.94—

3讨论

既往10 a实体肿瘤治疗一个重要的突破发生在非小细胞肺癌，非小细胞肺癌的基因检测已经完全改变了其原来的分型和治疗方式。靶向治疗的发展有望将存在驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌中位总生存期从8～10个月延长到3 a以上。化疗是晚期非小细胞肺癌治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本改变，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用[3]。对于晚期非小细胞肺癌，特别是腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变检测[1]。由于EGFR-TKI疗效确切、不良事件轻微、口服给药便利等特点，中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)[4]指出，EGFR-TKI可作为EGFR-TKI敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。对一线治疗(化疗或靶向治疗)达到疾病控制的EGFR基因敏感突变患者，可选择EGFR-TKI维持治疗。埃克替尼是我国第1个拥有自主知识产权的EGFR-TKI，也是全球第3个上市的EGFR-TKI。自2011年6月7日在中国上市以来，已经在临床上积累了70 000多例非小细胞肺癌患者的应用经验[8]。

成本-效果分析法是药物经济学结合成本与效果最常用的分析方法[7]，其目的在于通过对成本的分析寻找达到某一治疗效果时费用最少的治疗方案。C/E是指产生单位疗效所花费的成本，其值越小，说明成本越低。但是往往成本的投入与疗效是成正比的，即增加成本，疗效也更好，那么C/E就不能客观的体现成本-效果关系，而用⊿C/⊿E来评价则更为合理。在相同效果的药物治疗方案比较中，选择一个成本效果比值最低的药物治疗方案是比较合理的[5]。增量成本-效果分析是对一系列成本增加和一系列效果增加的比值进行比较，以便从中选择一个最经济的治疗方案。

本研究比较了厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼3种EGFR-TKI一线治疗敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗总有效率，分别为71.05%、74.42%和67.57%(P>0.05)；3种药物的临床控制率分别为89.47%、90.69%和86.49%(P>0.05)；3种药物均有较高的有效率和临床控制率，且疗效相似。3种药物的主要不良事件有皮疹、甲沟炎、腹泻、肝功能异常等，其中皮疹和腹泻的发生率较高，与既往的相关研究一致[9-11]；3～4级皮疹较多，需引起临床重视；此外无严重不良事件发生；3种药物各种不良事件的差异也无统计学意义(P>0.05)。故认为厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼3种药物有效率均较高，且不良事件较轻，都是安全有效的药物。

采用成本-效果分析可得，埃克替尼组的C/E为182.28， 低于厄洛替尼组的268.30与吉非替尼组的201.63。本研究中选取成本最低的埃克替尼组方案作为参照，其他2组分别与其进行比较，以观察⊿C/⊿E。结果显示，厄洛替尼组⊿C/⊿E=1 938.4，数值较大，说明增加单位效果所需追加成本较大，故追加成本的意义不大，而吉非替尼组次之。埃克替尼组方案价格最具优势。在药物经济学研究中，所用的变更通常很难准确地测算出来，而且每个治疗方案在不同人群或不同医疗单位中的费用和疗效可能不同[6]。影响分析方案经济效果的不确定性因素很多，采用敏感性分析能了解参与分析的数据如发生变动时对结论的影响[6]。本研究通过取消药品加成15%的办法进行敏感度分析，得到的结果是一致的。故可认为：我国研发的埃克替尼是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗较为有效、经济的方案。当然在临床实践中患者情况复杂多样，不同药物的适应人群，不同药物在不同的肿瘤转移部位的血药浓度也需要认真考虑，临床医生应根据实际情况选择使用合适的治疗药物。进一步的研究中，我们还将对患者进行长期随访，统计长期生存数据，并积累更多的患者数据进行分层研究。

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[4]石远凯.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版) [J] .中国肺癌杂志,2016,19(1):1-14.

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Clinical Effect and Pharmacoeconomics Analysis of EGFR-TKI in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Bie Liangyu1,Li Min2,Chen Beibei1,Lv Huifang1,Han Lili1,Zou Hongzhi1,Zhang Weijie3,Fan Qingxia3,Wang Liuxing3,Chen Xiaobing1,Luo Suxia1

(1 .DepartmentofOncology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China;2.DepartmentofPharmacy,NanyangCentralHospital,Nanyang473000,China;3.DepartmentofMedicalOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the clinical effect and the cost-effectiveness of three epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) in the treatment of advanced non-small cell lung cancer for the purpose of higher quality medical care.MethodsThe 118 patients with non-small cell lung cancer received the EGFR-TKI treatment were divided into three groups: the erlotinib group (n=38),the gefitinib group (n=43)and the icotinib group (n=37).The efficacy of the three drugs was evaluated.Pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was used to evaluate three drugs.ResultsThe effective rates of the erlotinib group,the gefitinib group and the icotinib group were 71.05%,74.42% and 67.57% (P>0.05),respectively.There was no statistical difference in the toxicities among the three groups (P>0.05).The cost-effectiveness ratio of the erlotinib group,the gefitinib group and the icotinib group were 268.30,201.63 and 182.28,respectively,the icotinib group was significantly lower than the erlotinib group and the gefitinib groups.ConclusionThree EGFR-TKI are safe and effect in the treatment of advanced non-small cell lung cancer,icotinib is the most economical EGFR-TKI protocol.

[Key words]non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; pharmacoeconomics; clinical effect

(收稿日期：2015-12-03)

[中图分类号]R734.2；R971.6

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2016)02-0143-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.02.016

作者简介：别良玉(1980-)，男，主治医师，主要从事肿瘤内科基础与临床工作。E-mail：bieliangyu@163.com通信作者：罗素霞(1964-)，女，教授、主任医师，主要从事肿瘤内科基础与临床工作。E-mail：luosxrm@163.com