寨卡病毒致病机理新发现

李双文

2016年2月1日世界卫生组织宣布，美洲地区出现的一系列新生儿小头畸形病例及其他神经系统疾病的情况构成了一个“国际关注的公共卫生健康紧急状况”。但是，世界卫生组织国际卫生条例紧急委员会认为，神经系统疾病与寨卡病毒之间的因果联系仍备受质疑。不过，这种情况构成了一个“特殊事件”，并对世界其他地区的公共卫生形成威胁。

现在，越来越多的研究结果证明寨卡病毒是一种嗜神经病毒，它们造成小头婴儿和破坏神经系统的本质已经慢慢显露。

寨卡病毒可杀死神经祖细胞

一些研究人员认为，现阶段在活体胎儿大脑中观察寨卡病毒是如何攻击发育中的大脑细胞是非常困难的，因此，他们采用了另一种方式来观察寨卡病毒是如何对人的大脑细胞进行侵害的。美国约翰·霍普金斯大学神经学家和神经科学家使用由人诱导多能干细胞（iPSCs）产生的人神经祖细胞作为一种生物模式来研究病毒入侵，用寨卡病毒来感染这种细胞，以观察寨卡病毒的破坏性。

观察表明，人神经祖细胞能够被寨卡病毒感染，而且这种感染能够导致被感染的神经祖细胞死亡和生长缓慢。这一结果基本能判断，寨卡病毒确实能通过感染和致死神经祖细胞以及让神经祖细胞发育缓慢而使胎儿的大脑发育迟缓，从而造成新生儿小头症。

具体研究过程是，研究人员把寨卡病毒接种到人神经祖细胞、诱导多能干细胞、胚胎干细胞和未成熟的神经元体外培养物中，然后比较病毒感染这些细胞的结果。结果显示，人神经祖细胞感染寨卡病毒的感染率最高，可达到90%。在这些人神经祖细胞中能释放出更多的寨卡病毒。感染的结果是，病毒要么杀死神经祖细胞，要么显著延缓它们的增殖。但是，只有不到20%的诱导多能干细胞、胚胎干细胞和神经元被寨卡病毒感染。

这个比较说明，寨卡病毒对于神经祖细胞有特别高的亲和力和破坏性。神经祖细胞属于成体细胞，是未分化的多能或专能细胞，也是人体组织中的原始细胞，它包括多个层次即不同分化程度、不同分化方向的神经祖细胞，最显著的特点是具有自我更新、分化为各种类型细胞的能力，具有增殖和分化的潜能。大脑中的神经祖细胞可以产生大量的神经元和胶质细胞群体。如果它们被感染，就会死亡或延缓生长。因此，寨卡病毒对神经祖细胞的破坏也意味着病毒能阻止神经祖细胞生成和转化为多种神经细胞。而且，大量的病毒出现在神经祖细胞中也意味着病毒有潜力感染更多的神经祖细胞。

尽管这一研究显示寨卡病毒主要感染神经祖细胞，但是也有研究人员认为，研究结果并没有直接阐明寨卡病毒是否能导致大脑异常。原因在于，这项研究所用的寨卡病毒株不同于正在南美流行的寨卡病毒株。因此，并不清楚这种实验室病毒是否与当前在巴西等南美国家感染人的寨卡病毒具有相同的毒性和行为特征。

另一方面，试验用的神经祖细胞是由人诱导多能干细胞在体外制造产生的神经祖细胞，这种在体外感染的结果可能与在人体中寨卡病毒感染细胞的结果并不完全相同。因此，还需要深入的研究来证明寨卡病毒的致病性。

对此，霍普金斯大学的研究人员表示，下一步将研究这些被寨卡病毒感染的神经祖细胞是否能够导致异常的大脑类器官发育，因为大脑类器官是由人诱导多能干细胞在体外培育而成的微型大脑。如果结果是肯定的，则在一定程度上证明寨卡病毒可能导致大脑损害。但是，这还是不能直接告诉人们在怀孕期间胎儿的大脑到底发生了什么。因此，最终的证据还是需要来自临床上对小头儿的病理解剖发现。

尽管如此，该项研究已经初步揭示了寨卡病毒有一种嗜大脑神经细胞的毒性。

寨卡病毒可能使人瘫痪

寨卡病毒被视为与古兰-巴雷综合征（GBS）相关，后者是引发人们瘫痪的原因之一。古兰-巴雷综合征是机体的免疫系统对一些病毒感染产生的一种不常见的应答反应，会导致病人不同程度瘫痪。病人在病毒，如寨卡病毒感染初始症状消失之后的几天或几周，会突然出现四肢麻木和无力，并有可能发展为局部或全身性瘫痪。一些病人通常会在几周或几个月时间内恢复知觉和行动能力，但是更多的病人会遭受持续影响，包括四肢无力以及感觉迟缓。

现在的研究表明，当寨卡病毒感染人后，人体的免疫系统会产生抗体来对付寨卡病毒，但是，这些抗体在攻击病毒的同时，也会突然攻击机体自身的细胞，如果免疫系统攻击的目标是神经细胞，就会让人瘫痪。

发表在英国《柳叶刀》杂志上的一篇文章指出，法属波利尼西亚的一名感染了寨卡病毒并同时患古兰-巴雷综合征的病人血液中分离出了一些抗体。同时，法国巴斯德研究所研究人员的研究表明，大部分患有古兰-巴雷综合征的患者在其产生神经异常症状之前的6天左右受到寨卡病毒的感染，而且他们都产生了相应的抗体。研究人员对在寨卡病毒爆发阶段的42名患有古兰-巴雷综合征的患者进行检查，发现其中41名（98%）患者血液样本中含有寨卡病毒特异性抗体。但对照组只有54%的患者携带特异性抗体。

尽管现阶段对古兰-巴雷综合征患者体内的这些抗体攻击神经细胞的原理并不完全清楚，但研究人员推测认为，一种可能机理是，当人感染寨卡病毒后，寨卡病毒可能像其他病毒一样劫持患者细胞自身的复制机制进行自我复制，随后破坏濒死细胞并进而继续感染邻近细胞。当寨卡病毒进行自我复制时，有时会携带一些由宿主细胞产生的脂质，如神经细胞的脂质，这就可能让抗体也误以为神经细胞也是外来入侵的寨卡病毒，从而对神经细胞发起攻击。

同时，其他一些研究也证明，寨卡病毒是一种嗜神经细胞的病毒，在它们破坏神经细胞的同时，会在病毒颗粒的表面携带或呈现某些神经细胞特异性的脂质分子，这为机体免疫系统提供了攻击的目标，在抗体攻击寨卡病毒的同时也靶向攻击机体的神经细胞，从而导致古兰-巴雷综合征。

在南美国家过去两年爆发的寨卡病病例中，研究人员和医生发现，古兰-巴雷综合征病例也同时增加，这说明寨卡病与古兰-巴雷综合征有关系。现在，《柳叶刀》杂志首次集中于研究古兰-巴雷综合征的原因，表明寨卡病毒感染的确与古兰-巴雷综合征有关。但是，还需要更多的病例研究才能确认。另外，研究人员也在研究是否携带特定基因或其他因素会使受到寨卡病毒感染的病人更易发生古兰-巴雷综合征。

当然，患了古兰-巴雷综合征也并不可怕，因为可以用两种方法来治疗。一种方法是利用健康供体提供的混合抗体阻断古兰-巴雷综合征病人体内的异常抗体。另一种方法是进行血浆置换，将红细胞与血浆分离，再把红细胞输回体内，这就可以避免血浆中的异常抗体攻击神经细胞。在病人康复以后还可通过理疗帮助病人恢复力量和行动能力。

古兰-巴雷综合征导致瘫痪也并非很严重，严重时可能影响病人的呼吸，但只有约5%的病例是致命的。大多数病人会恢复，但可能需要一个较长的过程。

多种疾病与寨卡病毒有关

尽管多项研究发现寨卡病毒攻击胎儿的大脑和神经细胞，但是，新的研究也发现，寨卡病毒也嗜好攻击成年人的神经细胞。

法国一名81岁的老翁乘船到所罗门群岛、新西兰等地旅行，其间健康情况良好。但是，旅行1个月回国后不久，这位老人于2016年1月重病住进巴黎附近的一家医院。病人的症状是半昏迷、发高烧，而且局部瘫痪。住院治疗时，医生从其脊髓液中检测出了寨卡病毒，并且其体内并没有发现其他病毒或致病因子。因此医生诊断其疾病是由寨卡病毒诱发的脑膜炎。

这一病例已经发表在美国的《新英格兰医学杂志》上，而且研究人员认为，这是迄今寨卡病毒损害成年人神经系统的首个病例，也向人们敲起了警钟，需要注意寨卡病毒侵害成年人的神经系统。

另一方面，新的研究表明，寨卡病毒引发的疾病也大大超出了人们的估计。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校和巴西里约热内卢的奥斯瓦多·克鲁斯基金会（巴西最重要的国立医药卫生科研机构，隶属于巴西卫生部，创立于1900年）对里约热内卢一家诊所的88名孕妇进行跟踪研究，结果发现，寨卡病毒除了可能造成胎儿发育异常、新生儿小头症、积水性无脑和死胎外，还包括胎儿脑钙化、胎盘功能不足、羊水少、胎儿发育迟缓、中枢神经受损和先天失明等。

这88名孕妇中有72人被确认感染寨卡病毒，其中42人同意进行超声波检查，其中12名孕妇在检查时被查出胎儿发育异常。在已经生产的8名孕妇中，只有2人生下的孩子发育正常；另有2人分娩出死胎。还有2名孕妇胎儿体重不足，一个胎儿出现明显的小头症，伴有眼部功能障碍，很可能是先天失明，还有一个胎儿被发现母体没有羊水后依靠紧急剖宫产手术取出。

除了上述病症，法国研究人员还发现，寨卡病毒可能与脊髓炎有关。这同样是寨卡病毒嗜神神经毒性的一种表现，因为脊髓属于中枢神经系统。

法国海外省瓜德罗普彼得尔角城大学医学中心专家兰钮泽尔称，当地一名15岁女孩在2016年1月被诊断出患急性脊髓炎，检查发现其脑脊髓液中含有大量寨卡病毒。这提示，寨卡病毒与脊髓炎有关系，而且这是首次公开的证明脊髓炎与肆虐拉美及加勒比海的寨卡病毒有关的病例。当然，寨卡病毒是如何造成脊髓炎的还需要更深入的研究来阐明。

上述情况表明，寨卡病毒危害人的健康是多方面的，但寨卡病毒对人健康的危害主要体现在对神经系统的损害，而且这种损害无论是对成人还是胎儿都可能造成，只是对胎儿的大脑损害更为显著。

【责任编辑】张田勘