播散性卡介苗病2例并文献复习

杨洁　张曙冬　张欧　聂文莎

【摘要】 目的：探讨播散性卡介苗病的临床特点、化验室资料及治疗转归。方法：回顾性分析本院收治的2例及文献报道的41例播散性卡介苗患者的临床资料。结果：43例患儿中男28例，女15例，播散首先发生在接种部位同侧腋窝淋巴结，肺播散43例，肝、脾播散15例，皮肤播散11例，骨及骨髓播散7例，肾和肾上腺播散4例，颅内播散5例。其中5例诊断重度联合免疫缺陷病；2例诊断高IgM综合征；1例诊断高IgE综合征；16例慢性肉芽肿，其中5例基因检测存在CYBB基因突变；3例存在IL-12/IFN-γ通路缺陷。43例中死亡18例，病情迁延11例，慢性好转及病情稳定12例，失访2例。结论：播散性卡介苗病多存在原发免疫缺陷病，对此类患者应尽量行特殊免疫检查。此类疾病患儿多预后不佳，治疗方案有待进一步研究。

【关键词】 卡介苗； 接种； 播散性卡介苗病； 免疫缺陷； 随访研究

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical features，laboratory data and treatment outcomes of disseminated BCG disease.Method：The clinical data of two patients with disseminated BCG disease in our hospital and 41 patients with disseminated BCG disease mentioned in the literature reports were retrospectively analyzed.Result：In the 43 cases of children patients，28 cases were male，15 cases were female.Dissemination first occurred in the ipsilateral axillary lymph nodes of the vaccination site，43 cases were lung spread，15 cases were liver，spleen spread，11 cases were skin spread，7 cases were bone and bone marrow disseminated，4 cases were kidney and adrenal gland spread，5 cases were intracranial spread.5 cases were diagnosed with severe combined immunodeficiency disease，2 cases were diagnosed with high IgM syndrome，1 case was diagnosed with high IgE syndrome，16 cases were diagnosed with chronic granulomatous（among which 5 cases were detected with CYBB gene mutations by genetic testing），3 cases were diagnosed with IL-12/IFN-γ pathway defects.Among the 43 cases，18 cases were death，11 cases were with protracted disease，12 cases were with chronic improvement and stable disease.2 cases were lost follow-up.Conclusion：Disseminated BCG disease is always with primary immunodeficiency disease，special immune check shall be given to these patients.Children with this disease are always with poor prognosis，its treatment needs further research.

【Key words】 Bacillus calmette guerin； Inoculate； Disseminated BCG disease； Immunodeficiency；Follow-up study

First-authors address：Childrens Hospital of Kunming City，Kunming 650034，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.027

近年来，结核病在全球范围内卷土重来，成为严重危害人类身体健康的传染病。目前卡介苗（BCG）接种仍是我国及世界大多数国家预防和控制结核病的主要措施之一。BCG是一种经过人工培养的无毒牛型结核杆菌悬液制成的减毒活疫苗，BCG接种后极少数情况下发生全身性播散，常引起严重后果，可致死，一般称为播散性卡介苗感染或播散性卡介苗病[1]。近年来逐渐认识到发生此病的重要原因可能是一些少见的原发免疫缺陷病，如重度联合免疫缺陷病（SCID）、慢性肉芽肿（CGD）及白细胞介素12/干扰素γ通路缺陷（IL-12/IFN-γ通路缺陷）等。现介绍2例因接种BCG引起的全身播散性BCG感染病例，并结合国内有关文献报道，进行文献复习，对此病加深了解、认识，提高对此病的诊治。

1 临床资料

病例一：患儿，男，7个月25天，于2011年3月10日出生，于2011年3月12日经预检无异常，常规于左上臂接种卡介苗，后左上臂接种处皮肤反复破溃、结痂，2011年6月开始发现左腋下包块，包块渐增大，外院曾2次行PPD试验均阴性。于2011年7月8日于本院外科门诊行包块切开引流并应用抗生素，后切口处一直有渗出，迁延不愈并反复发热，不规则热，热峰39.4 ℃。2011年

11月4日患儿因“咳嗽5 d，加重伴喘息2 d”入住本科。入院查体：T 36 ℃，P 124次/分，R 36次/分，

体重7 kg，一般情况及反应欠佳，面色差，前囟平软，口周发绀，左上臂接种卡介苗处皮肤可见一约1 cm×1 cm大小破溃，左腋下触及一约8 cm×8 cm

×7 cm包块，质软，表面手术切口处有淡黄色渗出，咽充血，颈无抵抗，双肺呼吸音粗，可闻及少许散在喘鸣音，心腹未见异常。辅助检查：血常规WBC 11.15×109/L，L 17.14%，N 73.54%，RBC 4.84×1012/L，Hb 108 g/L，PLT 32×109/L；超敏CRP 45.31 mg/L，血沉66 mm/h，肝肾功能及心肌酶未见明显异常；痰TB-DNA 5.65×109拷贝；包块渗出物抗酸染色镜检检出抗酸杆菌++++；渗出物TB-DNA 1.46×109拷贝；血培养阴性；脑脊液常规生化未见异常；体液免疫，IgG 10.33 g/L，IgM 2.08 g/L，

IgA 0.93 g/L；细胞免疫未见明显异常；胸片显示肺炎；CT诊断（1）右肺渗出性病变并节段性实变，考虑肺结核并右侧局部胸膜增厚粘连可能；（2）右肺门及纵膈淋巴结肿大；（3）左侧腋窝团片状软组织密度灶，淋巴结肿大？入院后明确诊断：

（1）支气管肺炎；（2）肺结核；（3）左腋下结核脓肿；

（4）轻度营养缺铁性贫血。入院初4 d患儿仍发热，左腋窝包块仍肿大、有渗出，予外科反复抽脓、换药，头孢曲松抗感染及对症支持治疗。于明确诊断后，11月7日开始加用抗痨治疗，异烟肼针静脉点滴、口服利福平及吡嗪酰胺，11月8日开始未发热。后联系本院感染科转入治疗，予异烟肼针静脉点滴、口服利福平及乙胺丁醇，住院共19 d，患儿病情好转，咳嗽不显，无发热，双肺呼吸音稍粗，包块仍同前大，少许淡黄色渗出，予以带药出院，嘱出院后复查肝功能，随诊。出院血常规WBC 9.66×109/L，

L 39.14%，N 51.84%，Hb 116g/L，PLT 329×109/L，CRP 12 mg/L。出院后继续口服异烟肼、利福平及乙胺丁醇抗结核治疗。随诊至2014年1月，患儿经外科包块切除，腋窝无包块，2012年4月份停抗痨药，至今患儿反复发生肺炎，住院抗感染治疗后能好转，患儿生长发育迟缓。

病例二：患儿，男，4个月11天，因“发热、皮疹11 d”于2012年3月18日入院。入院查体：T 36 ℃，P 120次/分，R 38次/分，体重8 kg；一般情况及反应欠佳，面色欠佳，前囟平软，口周无发绀；左上臂接种卡介苗处皮肤有结痂，无破溃，左腋下触及一约3 cm×3 cm×4 cm包块，质软，表面无渗出；咽充血，颈无抵抗，双肺呼吸音粗，未闻及明显罗音，心律齐，心音有力，腹平软；于右肋下2 cm，剑下3 cm可及质中、边锐的肝；脾于右肋下2 cm可触及，颜面、躯干、四肢针尖大小红色皮疹。辅助检查：血常规WBC 28.53×109/L，

L 37.24%，N 52.94%，RBC 3.27×1012/L，Hb 77 g/L，PLT 154×109/L；超敏CRP 72.92 mg/L，肝肾功能及心肌酶未见明显异常，低血脂；抗O、类风湿因子正常；血沉110 mm/h，痰TB-DNA阴性；血TB-DNA阴性；PPD试验++，斑点试验阳性；血培养阴性；细胞免疫未见明显异常。胸部CT：（1）右侧胸腔少～中等量积液，左侧胸腔少许积液；合并右肺感染可能；（2）左侧腋窝多发软组织结节，多考虑淋巴结肿大。B超：（1）肝肿大，肝门淋巴结增大声像图；（2）脾中度肿大，回声不均声像图；（3）左侧胸壁至腋下多发低回声结节声像图，考虑淋巴结病变，左侧胸腔中量积液。诊断：（1）全身播散性结核病；（2）中度贫血。入院后先予以拉氧头孢、阿莫西林克拉维酸钾抗感染及对症支持治疗，明确诊断后，停用拉氧头孢，加用异烟肼针静滴及口服利福平、乙胺丁醇，入院9 d后，体温平稳，咳嗽不显，一般情况明显好转，腋窝肿大淋巴结较前软化，范围有所缩小2 cm×3 cm×3 cm予以带药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇口服）出院。出院血常规WBC 10.66×109/L，L 39.14%，N 46.84%，Hb 82 g/L，PLT 308×109/L，CRP 11.6 mg/L。2014年1月随诊：腋窝淋巴结经外科处理及抗痨治疗后消失，治疗后患儿至今仅发生过3次呼吸道感染，贫血纠正，胸部CT复查胸腔积液消失，胸部未见明显渗出性病灶；肝脾肿大消失。病情稳定，无反复。

2 讨论

目前认为，BCG在减少原发性结核、粟栗型结核、结核性脑膜炎等方面有重要意义，随着BCG的普及，接种后异常淋巴结不良反应时有发生，极少数甚至出现远处或全身播散性感染，导致严重感染，危及生命引起死亡，我国近期报道的病死率也高达61.1%，研究认为，播散性卡介苗感染发生主要与受种者的免疫状态及遗传因素有关[2]。结核免疫属于细胞免疫，是由T细胞介导，单核巨噬细胞参与的一种复杂的免疫应答，BCG接种后可在局部繁殖，刺激机体产生致敏淋巴细胞，形成免疫保护[3]。当受者中有免疫缺陷或为胸腺淋巴体质时，机体不能产生正常的免疫应答，BCG不能被局限在局部，而进入血液，从而发生全身播散性卡介苗感染[4]。

全身播散性卡介苗感染，国内现相继有数篇报道。总结有关文献[5-6]报道的41例及本次报道的2例患儿的临床资料，其中男28例，女15例，均在出生后接种BCG，发病时间多在接种后数月，就诊年龄2个月～5岁，43例全有左侧腋窝淋巴结肿大、破溃；全伴不同程度发热；咳嗽29例；颈部、颌下或对侧腋下淋巴结肿大18例；肺播散43例，肝、脾播散15例，皮肤播散11例，骨及骨髓播散7例，肾和肾上腺播散4例，颅内播散5例。35例血常规WBC （15～27）×109/L；25例Hb 60～90 g/L；22例CRP 50～160 mg/L，28例红细胞沉降率50～120 mm/h。43例全部进行了CD和Ig系列检查，34例进行补体检查，24例进行中性粒细胞功能检测，6例进行基因检测，5例进行IL-12/IFN-γ通路缺陷检测，其中5例诊断SCID，2例诊断高IgM综合征，1例诊断高IgE综合征，3例存在IL-12/IFN-γ通路缺陷，16例CGD，其中5例基因检测存在CYBB基因突变。43例中死亡18例，病情迁延11例，慢性好转及病情稳定12例，失访2例。总结本病的临床表现主要为：一般在接种卡介苗数月至数年发病；首先出现局部淋巴结肿大、破溃，随之可出现多处或全身淋巴结肿大；临床表现多与结核病相吻合。可长期发热，多为低热，体重下降或不增，易并发机会性感染；从淋巴系统逐步累积内脏器官，以肺、肝、脾多见。严重者发生全身播散感染，死亡率高。据报道BCG接种局部异常反应发生率0.05%～0.2%[7]；远处或全身播散性感染发生率占接种儿童的百万分之0.06～1.56[8]；治疗困难，病死率50%～71%[9]。确诊主要依靠细菌学检查，培养阳性菌鉴定为牛分枝杆菌便可确诊。近年来疫苗质量不断改善，仍有少数患儿出现疫苗病，研究发现，半数以上发生较严重不良反应者至少半数以上存在原发性免疫缺陷[10]；国内外报道因播散性卡介苗死亡的患者中，大多数有先天性免疫缺陷病，少数免疫功能正常，称特发性播散性卡介苗感染，可能存在潜在免疫疾病。文献[5]报道，该病除发生于患有确定的免疫缺陷病，如SCID、CGD、IL-12/IFN-γ通路缺陷和AIDS等的患者外，还发生于一些未确定的免疫缺陷性疾病患者或无慢性免疫缺陷的儿童。国内外通过进行IL-12/IFN-γ通路功能和基因检测，近年来发现在播散性卡介苗病患儿中多例存在遗传性IL-12/IFN-γ通路缺陷[6]。此2例患儿出生数天接种卡介苗，出生后数月出现卡介苗接种同侧腋窝淋巴结肿大，第1例经外科引流无效，2例一般抗感染均无效，患儿营养不良、贫血，后发生肺部感染，第1例痰及包块渗出物中均检出结核杆菌，第2例斑点试验（+）；两者肺部均出现结核性X线改变，第2例还出现多处淋巴结、肝、脾肿大及结核性脑膜炎改变，均可诊断播散性卡介苗病。虽无明显体液、细胞免疫异常，仍不能排外潜在的免疫疾病。也有研究者认为接种卡介苗的婴幼儿是否出现卡介苗病很大程度上同卡介苗的质量有关[11]。而结合以上相关文献复习，可发现播散性卡介苗病可致全身多器官播散，多系统器官功能损伤，继发细菌性败血症和播散性真菌感染，预后差，致死率高，多例存在确定的免疫缺陷病。

对于卡介苗所致腋窝淋巴结结核，国内有学者认为，外科治疗是首选，无周身中毒症状者，可不加用抗结核药物治疗[12]。用局部穿刺抽脓、链霉素冲洗，可收到良好的效果，对多发性淋巴结炎及穿刺抽脓冲洗效果不佳者，可考虑手术切除治疗。第1例患儿经穿刺抽脓及全身抗结核治疗后，腋窝淋巴结减小、消散不明显，建议手术切除，也提示卡介苗所致腋窝淋巴结结核治疗常需外科手术切除。而患儿在外科切开引流无效并出现肺部播散后，予以积极全身抗结核治疗，患儿病情控制，明显好转，提示对于免疫功能低下或发育不完善的婴幼儿，全身抗结核治疗有可能在一定程度上减少外科治疗后全身播散的发生。而第2例患儿，在家长未发现淋巴结肿大前已发生为全身播散性结核，更应在外科治疗同时立即予以全身抗痨治疗。目前对此病的治疗尚缺乏统一、成熟的方案，可使用利福平、异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物（有报道，BCG对异烟肼的敏感性较低，而吡嗪酰胺对牛结核杆菌天然耐药，不宜选用，链霉素、乙胺丁醇等因毒副作用不建议婴幼儿使用[14]），细胞因子，免疫增强剂及输血和对症治疗。由于本病患者多数存在免疫缺陷，易继发多种机会性真菌、细菌感染，对治疗缺乏反应，预后差，因此对此类患儿应尽早查明免疫缺陷的类型，完善IL-12/IFN-γ通路及基因监测的特殊免疫检查。根据免疫缺陷类型进行针对性免疫治疗，并结合临床表现，查找或推测机会感染病原菌，予以相应抗感染治疗，联合免疫缺陷和完全IFN-γ受体缺陷者有行骨髓移植的需要。本研究文献中，多例患儿曾加用胸腺肽、丙种球蛋白及肌注IFN-γ治疗，但疗效不确定。病灶广泛播散且病情严重者有加用利奈唑胺抗结核治疗3～5个月的用药经验，取得初步疗效，但无明确寻证医学证据证实其疗效。

本病的预防甚为困难，由于结核免疫不存在从胎盘传递给胎儿的被动免疫，因此在结核感染机会较多的国家仍应尽早给新生儿接种BCG[15]。目前尚不可能对每例卡介苗接种对象接种前行免疫功能检查，但应严格接种适应证，对有明确免疫缺陷病患者应慎重接种，使用免疫抑制剂者及AIDS患者应禁止接种卡介苗；对有严重感染患儿应尽量完善免疫功能检查并追问家族遗传病史。对接种卡介苗后局部迁延不愈、淋巴结肿大并伴有全身表现者，应注意此病可能，一旦诊断为播散性卡介苗感染，应积极予以抗结核治疗。对于卡介苗所致腋窝淋巴结结核外科治疗后予以全身抗结核治疗能否减少播散可能，有待进一步研究证实。应加强对卡介苗播散性结核病的认识，对卡介苗接种后过度的组织反应及潜伏感染征象加以重视，必要时适度使用抗结核治疗。对于免疫功能正常者，是否存在潜在免疫疾患，是否存在遗传性IL-12/IFN-γ通路缺陷等，细胞因子及基因研究将是进一步的研究和努力方向。

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（收稿日期：2015-08-28） （本文编辑：王利）