205例慢性乙肝肝硬化患者合并肾功能受损的发生率及危险因素分析

周超 吴越

摘要：目的 探讨慢性乙型肝炎病毒感染相关肝硬化患者的肾功能受损发生率及危险因素。方法 选取2013年6月～2015年6月于四川省人民医院住院治疗的18岁以上慢性乙肝肝硬化患者536例，应用Child-Pugh评分系统对患者进行肝功能分级，记录所有患者的血肌酐并以临床常用的两种MDRD公式计算肾小球滤过率eGFR，分析慢性乙肝肝硬化患者肾功能受损（eGFR<60ml/min/1.73 m2）的发生率及危险因素。结果 肝硬化患者肾功能受损的发生率为7%左右，Child-Pugh B级肝硬化患者的肾功能受损发生率明显高于A级，而C级的发生率显著高于B级；年龄、血尿酸、Child-Pugh评分为肾功能受损的独立危险因素。结论 较大年龄、较高血尿酸水平、Child-Pugh分级较高级的慢性乙肝肝硬化患者，合并肾功能受损的几率较高，应注意监测肾功能。

关键词：乙肝病毒感染；肝硬化；肾功能受损；危险因素

中图分类号：R575 文献标识码：A

肝硬化是大部分慢性肝病（包括慢性病毒感染、酒精、自身免疫等）发展的终末阶段，其中慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我国肝硬化最常见的病因，近年来其病因构成虽略有下降，但仍然高达60%左右[1]。WHO在2015年的主要健康问题回顾中提到，中国约有9千万人患慢性乙型肝炎和1千万人患丙型肝炎，这占了全世界慢性病毒性肝炎病例的25%，如果不进行治疗，他们中的30%将发展为肝硬化和肝癌。HBV除了可导致肝脏损害外，还可以在包括肾脏在内的多种肝外组织复制，以及通过免疫介导等机制累及肾脏。乙肝病毒相关性肾炎的发生率可达6.8%～20%[2]。因此HBV相关的肝硬化患者多合并肾功能异常[3]，当多种机制共同作用诱导肾血管收缩、肾血流减少，肾脏的功能性损害会进一步加剧肾小球滤过率下降，进而导致肝肾综合征的发生[4]。近年来，已有学者开始关注慢性乙肝病毒感染对肾功能的影响，但对于慢性乙肝肝硬化患者的肾功能损害发生率及危险因素研究尚不充分。四川地区的乙肝发病率高于全国水平，属于乙肝高发地区。本研究回顾性分析了于四川省人民医院住院治疗的慢性HBV感染相关肝硬化患者的肾功能损害情况，旨在了解目标人群肾功能受损的发生情况及危险因素，以期为其临床防治提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料 收集2013年6月～2015年6月于四川省人民医院住院治疗的18岁以上慢性乙肝肝硬化患者（共536例）的住院资料。所有纳入患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的慢性乙型病毒性肝炎诊断标准[5]，并根据病史、症状、体征、腹部B超及实验室检查确诊为肝硬化。为排除抗HBV药物对肾功能的影响，所有纳入患者既往均未接受任何抗HBV治疗。最终符合本研究且相关资料完整者为205例。

1.2检查项目及诊断标准 记录所有入选病例的人口学资料（性别、年龄、民族、体重指数等）、既往病史（慢性肾脏病、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、高尿酸血症）、用药史（是否行抗HBV治疗及治疗时间、非甾体类抗炎药及含马兜铃酸等中草药应用史）及家族史等内容，并收集以下实验室检测资料。

1.2.1肝脏相关检查 记录所有患者入院时的肝功能、血HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBV-DNA、凝血酶原时间（PT）、腹水、肝性脑病等资料。根据Child-Pugh分级标准对患者进行分级：5～6分为A级，7～9分为B级，≥10分为 C级。

1.2.2肾脏相关检查 所有患者入院当日或第2d清晨采血，检查血常规、血肌酐、尿素氮。选用临床最常用的2种预测方程计算eGFR：①MDRD公式[6] eGFR=170×血肌酐-0.999×年龄-0.176×尿素氮-0.170×白蛋白0.318×（0.762女性）；②简化MDRD公式[7] eGFR=186.3×（Scr）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742女性）。上述公式中所用的单位：eGFR（mL/min/1.73 m2 ）、年龄（岁）、体重（kg）、血清Cr（mg/dL）、BUN（mg/dL）、Alb（g/dL）。将eGFR<60ml/min/1.73m2定义为肾功能受损。

1.2.3危险因素相关检查

1.2.3.1高血压 住院期间测量3次血压，以收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg为高血压，或既往已明确诊断为高血压正服用降压药物治疗的患者。

1.2.3.2糖尿病 住院期间有糖尿病症状，并且随机血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或通过OGTT试验诊断为糖尿病，或既往已诊断为糖尿病正在降糖治疗的患者。

1.2.3.3其他 记录所有患者的血胆固醇、甘油三酯、尿酸。

1.3统计方法 应用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示；组间比较采用t检验；计数资料比较采用卡方检验；对肾功能受损的危险因素分析采用多因素Logistic回归，参与分析的变量包括性别、年龄、体重、高血压、糖尿病、HBeAg、HBeAb、HBV-DNA、ALT、血总胆固醇水平、血甘油三酯、血尿酸水平等。P<0.05提示有统计学差异。

2结果

本研究共收集慢性乙肝肝硬化患者536例，排除既往慢性肾损害病史患者；排除合并其它可致肝硬化的肝脏疾病（包括酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝吸虫病、合并其它肝炎病毒感染）患者；排除既往行抗HBV治疗者；排除患者资料收纳不全者，共205名患者纳入分析。

2.1一般情况及临床资料 本研究最终入选病例205例，其中男性180例，占87.80%；女性25例，占12.20%；男女比例为7.2：1。年龄在18～79岁（平均年龄49.14±12.75岁）。高血压19例，患病率9.27%；糖尿病24例，患病率11.71%。对205名患者应用Child-Pugh分级标准进行分级，分布于Child-Pugh A 级、Child-Pugh B 级和Child- Pugh C 级的患者数分别为68（33.17%）、74（36.10%）和63（30.73%）例。不同Child-Pugh 分组的患者性别、年龄、谷丙转氨酶、血肌酐、甘油三酯、总胆固醇、HBV DNA、HBeAg状态分布均无统计学差异（P≥0.05，表1）。

2.2 肾功能受损相关指标

2.2.1 MDRD公式与简化MDRD公式计算出的eGFR水平与不同Child-Pugh 分级的关系 经两种公式计算出来的eGFR水平在Child-Pugh A级组、Child-Pugh B级组、Child-Pugh C级组中均逐渐降低，其中Child-Pugh A级组与Child-Pugh C级组之间、Child-Pugh B级组与Child-Pugh C级组之间差异有显著性（P<0.05），Child-Pugh A级组与Child-Pugh B级组之间差异无统计学意义，见表2。

2.2.2肾功能受损的发生率 将eGFR<60ml/min/1.73m2定义为肾功能受损。在纳入的205例慢性乙肝肝硬化患者中，以MDRD公式计算eGFR，15例出现肾功能受损，肾功能受损发生率为7.32%（15/205）；以简化MDRD公式计算eGFR，14例出现肾功能受损，肾功能受损发生率为6.83%（14/205）。

2.2.3不同Child-Pugh 分级的患者肾功能受损发生率 不同Child-Pugh 分级患者中肾功能受损发生率不同。以MDRD公式计算：Child- Pugh A 级为1.47%（1/68），Child- Pugh B 级为5.41%（4/74），Child-Pugh C级为15.87%（10/63），各组间差异具有统计学意义（χ2=19.686，P<0.001）。以简化MDRD公式计算：Child- Pugh A 级为1.47%（1/68），Child- Pugh B 级为5.41%（4/74），Child-Pugh C级为14.29%（9/63），各组间差异具有统计学意义（χ2=17.574，P<0.001），见图1。

图1 不同Child- Pugh分级患者的eGFR分布图

2.3肾功能受损相关的危险因素 将年龄、性别、高血压、糖尿病、血尿酸、HBV DNA、HBeAg阳性、Child-Pugh分级纳入多因素logistic 回归分析，结果提示年龄（OR=1.054，P=0.001）、血尿酸（OR=1.009，P=0.000）、Child- Pugh分级（OR=3.254，P<0.001）与肾功能受损具有独立相关性（表3）。

3讨论

慢性乙肝肝硬化是由于慢性乙肝病毒感染，长期反复损伤肝实质，导致肝细胞弥漫性炎症、变性、坏死，引起肝脏纤维组织弥漫性增生和肝细胞再生，致使肝小叶结构破坏和重建，从而继发广泛纤维化伴结节形成的结果。本研究结果显示，在慢性乙肝肝硬化患者中肾功能受损（eGFR≤60 ml/min/1.73 m2）的发生率约为7%，显著高于普通人群（1.70%[8]），这提示了慢性乙肝肝硬化患者中，部分已开始出现隐匿性的肾脏损伤。其累及肾脏的机制主要有三方面，一方面，HBV可在肾脏复制而发挥直接致病作用；另一方面，HBV可与血清抗体结合形成免疫复合物，沉积于肾小球毛细血管袢，激活补体造成免疫损伤[9]；再一方面，伴随着肝脏疾病进展，患者出现血流动力学紊乱，内脏血管床扩张，引起有效循环血容量减少，动脉血压降低，致使血管活性系统激活，导致肾血管收缩。此外腹腔内高压使肾血流减少，肾静脉压和肾血管阻力升高，从而导致肾小球和肾小管功能受损[10]。据报道，肝硬化患者肾功能受损的发生率可高达14～50%[11]。在疾病发生的早期，肾功能受损是功能性改变而非器质性改变，主要表现为GFR的下降，此时若及早发现处理，可使肾功能逆转。因此我们对于此类病人的肾功能水平，应当给予足够的重视。

对于慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的相关危险因素研究[12，13]提示年龄、性别、血尿酸、血转氨酶、高血压、糖尿病等是CKD的相关危险因素。本研究将年龄、性别、高血压、糖尿病、血尿酸、HBVDNA、HBeAg阳性、Child-Pugh分级纳入分析，结果提示年龄、血尿酸、Child-Pugh分级是肾功能受损的独立危险因素。因此对于高龄，合并高尿酸血症，Child-Pugh分级高的慢性乙肝肝硬化患者，应警惕肾功能受损的发生，在治疗药物选择上应注意选择对肾功能影响小的药物，同时监测肾功能。

我国现有的抗HBV药物主要有干扰素类和核苷类，其中干扰素主要作用于细胞的干扰素受体，产生大量蛋白激酶，经一系列生化过程实现对病毒的抑制作用，但其仅能使20%～50%的慢性乙型肝炎患者的病情得到长期缓解[14]，疗效差强人意，因而限制了其应用。与干扰素相比，核苷类药物具有疗效显著、口服给药、副作用小等优势，因而在临床上广泛使用。但是，所有的口服抗HBV药物均通过肾脏排泄，因此在给予口服抗HBV药物之前，应评估患者的肾脏功能，并根据eGFR值选择对肾功能影响小的核苷类药物（如替比夫定），避免使用存在明显肾毒性的药物（如阿德福韦酯、替诺福韦酯）。

此外，本研究选择了临床常用的两种MDRD公式计算肾小球滤过率eGFR，二者的计算结果一致，提示Child-Pugh分级程度越高，eGFR水平越低。此结果为简化MDRD公式代替MDRD公式应用于临床提供了支持。

参考文献：

[1]艾敏.2002例肝硬化病因及并发症分析[D].重庆：重庆医科大学， 2013.

[2]陈兰.慢性HBV或HCV感染患者中慢性肾脏病的患病率及危险因素研究[D].吉林：延边大学， 2008.

[3]Gluhovschi C， Velciov S， Buzas R， et al. Is there any difference between the glomerular filtration rate of patients with chronic hepatitis B and C and patients with cirrhosis[J].Hepat Mon， 2013， 13（4）： e6789.

[4]郭莲怡，刘沛.肝肾综合征肾血管收缩机制的研究进展[J].世界华人消化杂志，2008，16（9）：982-986.

[5]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].临床肝胆病杂志，2011，27（1）：1-16.

[6]LEVEYAS， BOSCH JP， LEWISJB， et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine：a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group[J].Ann Intern Med，1999，130（6）：461-470.

[7]LEVEYAS， GREENET，KUSEKJW，et al.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine[J] .J Am SocNephrol，2000，11：A0828.

[8]Zhang LX，Wang F，Wang L， et al.Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey[J].Lancet，2012，379（9818）：815-22.

[9]张丽萍，吴红赤，李洋，等.乙肝相关性肾炎治疗的研究进展[J].现代生物医学进展，2013，13（11）：2182-2184，2145.

[10]彭阿平，朱萱.肝肾综合征的发病机制及诊治的研究进展[J].世界华人消化杂志，2015，23（9）：1440-1446.

[11]Russ KB， Stevens TM， Singal AK. Acute Kidney Injury in Patients with Cirrhosis[J]. J Clin Transl Hepatol，2015，3（3）：195-204.

[12] Weiner DE， Tighiouart H， Elsayed EF， et al. Uric acid and incident kidney disease in the community[J]. J Am Soc Nephrol，2008，19（6）：1204-1211.

[13]Chen N， Wang W， Huang Y， et al.Community-based study on CKD subjects and the associated risk factors[J]. Nephrol Dial Transplant，2009，24（7）：2117-2123.

[14]钟敬波.抗乙肝病毒核苷类药物的研究进展[J].中国热带医学， 2007，7（11）：2114-2133.编辑/申磊