SIRT1蛋白在乳腺癌变过程组织中的差异性表达及临床意义

曹玉文 李玉聪 陈晓文 艳

[摘要] 目的 研究沉默信息调节因子（SIRT1）在女性乳腺增生癌变组织中的表达及其与乳腺癌患者临床病理特征的相关性。 方法 采用免疫组化的方法对40例癌旁正常乳腺组织、40例乳腺普通型导管增生、32例导管原位癌、80例乳腺浸润性导管癌组织中SIRT1蛋白的表达进行检测，分析SIRT1在乳腺良、恶性病变组织中的分布特点。结果 SIRT蛋白在乳腺癌旁正常组织与浸润性导管癌、原位癌、普通型导管增生两组之间蛋白表达有显著差异（χ21=25.13，χ22=8.54，χ23=25.13， P<0.05），UDH、 DCIS、IDC两两比较中表达率无明显差异（χ21=1.14，χ22=2.78，χ23=1.19，P>0.05）， SIRT1蛋白的表达率在淋巴结有无转移及PR性质上比较有明显差异性（χ21=4.56，χ22=4.94，P<0.05），而与患者年龄、组织学分级、TNM分期、ER无显著相关性（χ21=1.68，χ22=0.43，χ23=0.26，χ24=0.60，P>0.05）。结论 该研究提示SIRT1蛋白高表达可能起促癌作用，低表达起到抑癌作用，IRT1蛋白的表达可能会成为乳腺癌细胞发生发展中的重要标志物。

[关键词] SIRT1，乳腺浸润性导管癌，临床病理特征

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）03（b）-0050-02

[Abstract] Objective To research the expression of silent information regulator （SIRT1） in the female breast cancer tissue and its correlation with the clinical pathologic features in patients with breast cancer. Methods The expression of SIRT1 protein in the 40 cases with cancer surrounding normal breast tissue， 40 cases with breast usual ductal hyperplasia， 32 cases with ？ductal carcinoma in situ and 80 cases with breast invasive ductal carcinoma were detected by the immunohistochemical method， the distribution features of SIRT1 in the benign and malignant breast lesions were analyzed. Results There was an obvious difference in the SIRT protein expression between the cancer surrounding normal breast tissue and infiltrating ductal carcinoma， carcinoma in situ and usual ductal hyperplasia （χ21=25.13， χ22=8.54， χ23=25.13， P<0.05） ， there was no obvious difference in the expression rate of UDH， DCIS and IDC by pairwise comparison（χ21=1.14， χ22=2.78， χ23=1.19， P>0.05） ， there was an obvious difference in the expression rate of SIRT1 protein in the lymph node metastasis or not and PR property， （χ21=4.56， χ22=4.94， P<0.05） ， but it has no obvious correlation with the age， histological grade， TNM staging and ER of the patients，（χ21=1.68， χ22=0.43， χ23=0.26， χ24=0.60， P>0.05）. Conclusion The study reminds that the high expression of SIRT1 protein may promote cancer， the low expression may depress cancer， and the IRT1 protein expression may be an important marker of the occurrence and development of breast cancer cells.

[Key words] SIRT1； Breast invasive ductal carcinoma； Clinical pathologic features

乳腺癌是中国女性最常见的癌症，死亡率较高[1]。该研究选自石河子大学医学院一附院病理科2000年1月—2010年9月间乳腺石蜡包埋组织192例，对40例癌旁正常乳腺组织（ANBT）、40例乳腺普通型导管增生（UDH）、32例导管原位癌（DCIS）、80例乳腺浸润性导管癌（IDC）组织中SIRT1蛋白的表达进行检测，分析其在乳腺癌变发生、发展过程中的表达趋势及与临床病理参数之间的关系，旨在为乳腺癌的早期诊断提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究标本该选自石河子大学医学院一附院病理科乳腺石蜡包埋组织192例：其中包括乳腺癌旁正常组织40例（取自距离乳腺癌癌组织边缘4 cm以上， 经病理证实为正常乳腺组织的标本）、普通型导管增生40例、导管原位癌32例、乳腺浸润性导管癌80例。所有病例均经病理确诊，且术前均未行放疗、化疗和内分泌治疗。同时收集及整理乳腺癌患者年龄， 肿瘤组织学分级， 病理分期， 淋巴结转移以及ER、PR、HER-2的表达情况等主要临床病理资料。

1.2 组织芯片的制备

所有病例复诊后根据HE切片标记出的典型病变范围， 应用法国ALPHELYS公司生产的型号为MiniCore的Tissue Array全自动组织芯片仪在每张HE切片标记出典型病变对应的蜡块处取样， 移至组织芯片蜡块上。取样针直径1 mm， 制成乳腺病变组织（ANBT、UDH、DCIS、DIC）之组织芯片蜡块。连续4 μm切片， 制备成组织芯片切片备用。按同样方法制备另一个取自同一份标本且阵列设计相同的组织芯片蜡块作为副本， 以便进行重复实验。采用组织芯片免疫组化 Envision法检测SIRT1蛋白表达的情况。

1.3 结果的判定

综合考虑阳性细胞百分比及着色强度半定量判定结果：①每例患者均随机观察10个高倍视野，在无背景着色条件下，无着色为0分，黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分；②计数10个高倍视野，阳性细胞在同类细胞中所占百分率<1%为0分，1%～24%为1分，25%～49%为2分，50%～74%为3分，75%～100%为4分；最终结果根据阳性细胞百分比积分与着色强度积分相乘所得总积分判定，总积分0～3分认为是低表达，4～12认为是高表达。

1.4 统计方法

所有实验数据均采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，α=0.05为有差异性标准。SIRT1蛋白表达在乳腺良恶性病变中的阳性率的差异用χ2检验，SIRT1的表达与临床病理学指标的相关性采用分类变量关联性分析。

2 结果

2.1 乳腺病变组织中SIRT1蛋白的表达情况

SIRT蛋白在乳腺癌旁正常组织与浸润性导管癌、原位癌、普通型导管增生两组之间蛋白表达差异有统计学意义（P<0.05），UDH、 DCIS、IDC两两比较中表达率差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 SIRT1蛋白的表达与临床病理特征的关系

在80例乳腺浸润性导管癌组织中，SIRT1蛋白的表达率在淋巴结有无转移及PR性质上比较差异有统计学意义（P<0.05），而与患者年龄、组织学分级、TNM分期、ER无显著相关性，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

SIRT1几乎在所有细胞中都表达，但表现类型会有所区别，其在大脑、心、肺等组织中显著存在，有学者发现SIRT1表达所产生的蛋白质与人体其他类型的蛋白质一样，都有两面性作用，在一些癌细胞中起到抑制细胞发展的作用。但有研究表明SIRT1在如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、等多类型的癌症组织中低表达较少、高表达较多，低表达这些组织中起抑制癌细胞发展的作用而高表达有促进癌细胞发展的作用[2-3]。对各种乳腺病变中SIRT1蛋白的表达方式进行研究，结果显示，SIRT蛋白在乳腺癌旁正常组织与浸润性导管癌、原位癌、普通型导管增生两组之间蛋白表达有显著差异（P<0.05），UDH、 DCIS、IDC两两比较中表达率无明显差异（P>0.05）。表明SIRT1高表达在乳腺的发生、发展的过程中起促进癌细胞发展的作用，低表达为抑癌作用，与相关研究一致，表明SIRT1高表达在乳腺组织癌变过程中表达为促进癌细胞发展的作用[4-5]。

进一步对SIRT1蛋白表达与临床病理特征的关系进行分析，结果发现，伴有淋巴结转移乳腺癌患者SIRT1表达水平明显低于无淋巴结转移患者。表明低表达的SIRT1促进了乳腺癌的发展，进一步证明了SIRT1在乳腺癌中起抑癌基因的作用[6-7]。同时我们发现PR阳性乳腺癌组织中SIRT1表达水平明显高于PR阴性乳腺癌，差异有统计学意义（P<0.05），该研究推测SIRT1可能通过PR信号通路参与了乳腺癌的发展，但由于研究样本量较少，尚需更大样本量研究进一步予以证实。且我们发现SIRT1表达水平与患者年龄、组织学分级、TNM分期、ER无显著相关性（P>0.05）。表明SIRT1表达与患者外因无关，因此SIRT1可能是衡量乳腺癌进展和预后的有效生物学指标[8]。

综上所述，该研究提示SIRT1蛋白高表达水平可能起促癌作用，低表达起到抑癌作用，IRT1蛋白的表达可能会成为乳腺癌细胞发生发展中的重要标志物。由于该研究样本较小，研究结论还待用更多更大样本结果验证。SIRT1如何影响乳腺癌的发生发展的分子机制有待进一步研究。

[参考文献]

[1] 李云芬，杨晓娟，张婷，等.乳腺癌组织中乳腺癌缺失基因1的表达研究进展[J].现代肿瘤医学，2013，21（8）：1888-1891.

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[4] 朱春英，郭淑芹，张云良，等.SIRT1在合并2型糖尿病乳腺癌中的表达及意义[J].国际肿瘤学杂志，2011，38（11）：864-867.

[5] 王刚平，张红，梁云爱，等.β-tubulin-Ⅲ、E-cadherin和α-catenin在乳腺癌及癌前病变中的表达及诊断意义[J].中华诊断学电子杂志，2013，1（1）：48-51.

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[7] 王刚平，梁云爱，张作峰，等.CD105标记微血管密度及HIF-1α在乳腺癌及癌前病变中的表达及意义[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7（16）：30-34.

[8] 朱利利，熊正文，李永申，等.Wnt1蛋白和β-catenin蛋白在乳腺浸润性导管癌中的表达及意义[J].中国医师杂志，2013， 15（10）：1330-1333.

（收稿日期：2015-12-09）