免疫细胞因子网络模型设计与仿真研究

周碧 段富

摘 要： 针对免疫细胞因子网络，提出CKSIM模型，并利用NetLogo对其进行可视化仿真。该模型主要研究的是免疫细胞、抗原、抗体、细胞因子之间的相互作用关系，并且给出了仿真的具体步骤和仿真结果。研究表明，计算机仿真比传统的手工实验具有可视化程度高、容易控制、参数易调节等优点，利用计算机仿真可以研究整个的细胞因子对免疫细胞共同作用所涌现出来的规律。今后的研究可以以此模型为基础，不断进行改进，以促进对免疫细胞因子网络的研究。

关键词： 免疫细胞因子网络； CKSIM模型； 可视化仿真； 计算机仿真

中图分类号： TN711?34； TP391.9 文献标识码： A 文章编号： 1004?373X（2016）08?0021?05

Simulation research and design of immune cytokine network model

ZHOU Bi， DUAN Fu

（School of Computer Science and Technology， Taiyuan University of Technology， Jinzhong 030600， China）

Abstract： CKSIM model is proposed in allusion to the immune cell cytokine network. The visual simulation for it is achieved by utilizing NetLogo， by which the interaction relationship among the immune cell， antigen， antibody and cytokine is researched mainly. The detailed steps and results of simulation are given. The results show that the computer simulation has the advantages of higher visual level， easier control and more simple regulation for parameters than the traditional handwork experiment. It can help studying the regularity of combined action between the whole cytokines and immune cells. The Future research can be based on this model to promote the study of immune cytokine network.

Keywords： immune cytokine network； CKSIM model； visual simulation； computer simulation

0 引 言

机体执行免疫应答、发挥免疫功能都与免疫系统息息相关，免疫系统是防止外来病原体入侵人体最坚实的的保障，是由免疫器官（Immuneorgan）、免疫组织（Immune tissue）、免疫细胞（Immune cell）和免疫分子（Immune molecule）组成的复杂系统[1?2]。机体执行免疫应答时，在细胞的生长、活化、分裂以及细胞与细胞之间的相互作用等方面，细胞因子起着很大作用。细胞因子与细胞因子之间，经过合成与分泌的互相调控、基因表达的互相调节、生物学效应的互相作用、受体表达水平的相互调节等构成了一个特别复杂的免疫细胞因子网络[3?4]（Immune Cytokine Network）。

当前，免疫细胞因子网络是生物学上比较热门的一个研究方向，然而与此同时也存在很多难题[5]。虽然已经有很多人研究过免疫细胞因子网络，并且也获得了很多研究成果，但还有许多问题没有解决。首先，人们仅仅对单个的细胞因子进行过研究，但是细胞因子之间是相互影响相互调节的，所以研究整个免疫细胞因子网络的免疫过程显得尤为重要；其次，在以前的研究中，主要采取手工实验的方法，其最大的缺点是无法研究复杂的现象——难以测定大量免疫细胞及其细胞因子的自身特性和它们之间的相互作用规律，所以依靠手工实验的方法很难研究这种繁杂的免疫细胞因子网络；最后，因为细胞因子有很多类别以及现代科技的限制，目前还没有完善的免疫细胞因子网络模型。

本文提出了CKSIM模型，并采用NetLogo模拟、仿真的方式来研究免疫细胞因子网络。在进行仿真时，不但能够看到仿真结果，而且能够看到系统运行过程，也能按照时间对仿真系统实施调节与控制，整个运行全部可视化，以便可以通过计算机来研究免疫细胞因子网络的整体机制。

1 CKSIM模型

1.1 细胞因子相关研究

免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞等）、细胞因子是免疫细胞因子网络的重要组成成分。细胞因子是免疫细胞和某些非免疫细胞在抗原的刺激下分泌的小分子多肽或者蛋白质[6?7]。细胞因子通过结合相应受体，在免疫细胞生长、分裂和效应，调控免疫应答等方面起着至关重要的作用。细胞因子有多种名称：淋巴因子、集落刺激因子、干扰素等[8]，它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，刺激细胞使其活化、分裂等。

1.2 CKSIM模型设计

针对免疫细胞因子网络的研究，目前主要有以下两种模型：IMMSIM模型和基于Multi?Agent的免疫模型[9?10]。IMMSIM模型仅仅模拟了免疫应答功能，基于Multi?Agent的免疫模型不能在时间上对其进行调节与控制，为了克服上述模型的缺点，本文提出了CKSIM模型。设计CKSIM模型的目的是为了在计算机上对免疫细胞因子网络进行模拟、仿真，主要模拟免疫细胞因子网络中免疫细胞、抗原、抗体、细胞因子之间的相互作用关系。CKSIM模型的具体设计如下：

（1） 基本特征

每一个事件的发生都具有一定的可能性，在NetLogo仿真系统中可以用随机数的方式来实现。

用图像表示个体，同一类的个体用相同的图像表示，不同类的个体用不同的图像表示。并且它们能够由一个地方向自己附近的上下左右四个地方移动。

网格的每一个地方也能够有其他个体，并且个体的附近集合是位于自己这个地方的别的个体。

（2） 模型构成

① 网格

模型使用的网格是由方格构成的平面，方格每个位置有四个邻居，分别为上下左右，如图1所示。

② 个体定义

个体包括免疫细胞、抗原、抗体以及细胞因子。由于免疫细胞和细胞因子种类繁多且作用十分复杂，所以本文只考虑比较常见的免疫细胞和它们分泌的细胞因子。其中免疫细胞包括七种，分别为：T细胞、B细胞、白细胞WC、自然杀伤细胞NK、肥大细胞MC、巨噬细胞MG、成纤维细胞FC。细胞因子包括九种，分别为：IL?1，IL?2，IL?4，IL?6，IFN?α，IFN?β，IFN?γ，TNF?R1，M?CSF。另外还有抗原Ag和抗体Ab。个体之间的关系见图2。

（3） 状态及动作定义

状态定义：该模型为免疫细胞规定了相应的状态，分别是活化状态和非活化状态。当免疫细胞受到抗原的刺激时，将会转化为活化状态；否则为非活化状态。免疫细胞在活化与非活化状态之间根据模型定义相互转换，免疫细胞的状态转化如图3所示。

动作定义：以下的定义都是按照生物学上的免疫机理来定义的。

① 免疫细胞具有活化的特性，并且还能够生长、分裂和死亡

当免疫细胞受到抗原的刺激时，便会转化为活化状态；在每个时间步中，当免疫细胞的尺寸小于模型规定的最大尺寸（该模型规定的免疫细胞最大尺寸是15）时，免疫细胞的尺寸将会加1，这是模拟免疫细胞的生长过程；当免疫细胞的尺寸大于等于模型规定的最大尺寸时，免疫细胞将会分裂，这是模拟免疫细胞的分裂过程；当免疫细胞的年龄达到模型规定的最大寿命时，免疫细胞将会死亡，这是模拟免疫细胞的死亡过程。

② 当抗原遇到免疫细胞时，可以刺激免疫细胞，使其活化并分泌相应的细胞因子

各种免疫细胞分泌的细胞因子为：T细胞分泌IL?2，IL?4，IL?6，IFN?γ；B细胞分泌IL?1，IL?2，IL?6，IFN?α，抗体；白细胞分泌IFN?α；自然杀伤细胞分泌IL?1，IL?2，IFN?γ；肥大细胞分泌IL?4；巨噬细胞分泌IL?1，IL?2，

IL?6，IFN?α，TNF?R1；成纤维细胞分泌IL?1，IL?6，IFN?α，IFN?β，M?CSF。

③ 抗体可以杀死抗原

④ 细胞因子可以向免疫细胞发挥相应的效应

各种细胞因子的主要功能为：IL?1可以活化T细胞，促进B细胞的生长；IL?2可以促进T细胞、B细胞的生长，活化巨噬细胞；IL?4可以促进T细胞、B细胞、肥大细胞的生长，活化巨噬细胞；IL?6可以促进B细胞的生长；IFN?α可以抑制抗原的复制，活化自然杀伤细胞、巨噬细胞；IFN?β可以抑制抗原的复制；IFN?γ可以活化T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞；TNF?R1可以抑制抗原复制；M?CSF可以活化巨噬细胞。细胞因子的分泌源、作用目标和主要功能如表1所示。

⑤ 个体移动

免疫细胞、抗原、抗体以及细胞因子，这些所有的个体均可以移动，因为这些个体在人体内是不断移动的。

（4） 个体之间的相互作用

免疫细胞与免疫细胞之间通过它们分泌的细胞因子而相互作用，免疫细胞分泌的细胞因子，不仅会作用于其临近的免疫细胞，而且会作用于自己本身，这样免疫细胞与免疫细胞之间通过它们分泌的细胞因子而相互联系起来，最终构成一个免疫细胞因子网络调控图，如图4所示。

2 NetLogo仿真

NetLogo是一个用于模拟自然以及社会现象的编程语言和建模平台，特别适合对随时间演化的复杂系统进行建模，所以本文使用NetLogo对CKSIM模型进行可视化仿真，仿真系统的设计主要分为两个部分：前台界面的设计和后台程序的设计。

2.1 前台界面设计

在CKSIM模型中，个体包括七种免疫细胞、抗原、抗体以及九种细胞因子，在NetLogo中，将其定义为不同的种类，并采用表2的图案分别表示不同的种类。

然后，需要增添绘图模块，显现仿真的实时状况。此仿真系统需要添加2个绘图模块，分别命名为Cell?chart和Cytokine?chart。Cell?chart模块包含9种绘图画笔，分别是ags，abss，T?cells，B?cells，Wc?cells，NK?cells， MC?cells，MG?cells，FC?cells；Cytokine?chart模块包含10种绘图画笔，分别是ags，IL?1s，IL?2s，IL?4s，IL?6s，IFN?αs，IFN?βs，IFN?γs，TNF?r1s，M?csfs。

最后，在界面上还需要添加一些数据监视器来配合动态曲线图去更好地显示并观察仿真结果，本文中，为每一类主体都配一个数据监视器，图5为最终构造的仿真系统的前台界面。

2.2 后台程序设计

定义种类后，需要为其定义所需要的变量。免疫细胞拥有的变量：lifespan，reporting，sizer，isdivision，细胞因子以及抗体拥有的变量：iseffect，lifespan。一个时间步中的仿真过程如图6所示。

下面对仿真过程中比较关键的地方进行详细说明：

（1） 初始化免疫细胞、抗原。初始化一定数量的ags，T?cells，B?cells，WC?cells，NK?cells，MC?cells，MG?cells，FC?cells，包括设置各自的形状、颜色、大小、位置以及相关变量。

（2） 细胞状态转化。对于这7种免疫细胞，如果在其位置上有抗原，并且免疫细胞处于非活化状态（reporting=false），那么此时免疫细胞在受到抗原的刺激下就会转化为活化状态（reporting=true）。

（3） 细胞因子释放。免疫细胞如果是活化的，则会分泌相应的细胞因子。免疫细胞在分泌完细胞因子后便会死亡，但是为了维持机体的平衡，需要生成新的细胞补充上。

（4） 细胞因子产生作用。细胞因子会向免疫细胞发挥相应的效应，发挥后便会死亡。

（5） 清除抗原。抗体位置上如果有抗原，那么将会把抗原杀死，这个过程模拟抗体杀死抗原的过程。

（6） 免疫细胞生长。该过程调整免疫细胞的sizer变量。系统每一个时间步刷新一次，在刷新时，如果免疫细胞的sizer小于maxsize，则把sizer加1，该过程模拟免疫细胞的生长过程。

（7） 免疫细胞分裂。如果免疫细胞的sizer大于等于maxsize，并且没有分裂过，那么将会进行细胞分裂，该过程模拟免疫细胞的分裂过程。

（8） 免疫细胞死亡。如果免疫细胞的lifespan小于等于0，说明已经达到自己的最大寿命，便会死亡，这模拟了其死亡过程。

（9） 个体移动。抗原、免疫细胞、细胞因子和抗体都在不断地移动。抗原往非活化的免疫细胞附近移动；免疫细胞处于非活化状态时，往抗原附近移动，处于活化状态时，则随机移动，同时将其各自的lifespan减1；细胞因子往其作用的免疫细胞附近移动，同时lifespan减1；抗体往抗原附近移动，同时lifespan减1。

（10） 更新曲线。每个时间步都进行曲线的动态更新，包括Cell?chart和Cytokine?chart两个模块，可以更加清楚地观察个体的数量变化，同时数据监视器可以实时地显示当前的个体数量。

3 仿真结果及其分析

首先对相关的变量进行初始化。Ag?count为100，7种免疫细胞的数量都为15，Cell?lifespan为20，Cell?maxsize为15，Cytokine?lifespan为20，Cytokine?release?rate为45。

接下来运行仿真系统，在程序运行期间，所有的个体都在不断地移动；免疫细胞生长、分裂、死亡；抗原刺激免疫细胞，使其活化并分泌细胞因子；细胞因子对相应的免疫细胞发挥效应；抗体杀死抗原。前面这些全部都是根据生物免疫原理对其进行的定义，这样可以保证模拟的真实性。在此可以动态地观察到各个个体之间的相互作用关系，与传统的手工实验相比，计算机仿真具有容易设计、成本低、可视化的优点，其中系统运行中的一个界面如图7所示，从图7中可以充分地感受到可视化的好处。

在仿真时，主要从时间上对系统实施调控。在参数不变的情况下，进行大量重复的实验，在相同的时间内，根据每一次运行的系统曲线图来记录抗原、抗体、免疫细胞、细胞因子的数量变化，因为周期性的免疫特点，所以每次的曲线图基本一致。图8是抗原、抗体和免疫细胞的数量曲线比较图，图9是抗原和细胞因子的数量曲线比较图。

从图8中可以看到，抗原会随着抗体的增多而逐渐减少，并且最终会减少到0，这是因为抗体会杀死抗原；当抗原被抗体全部杀死后，抗体的数量达到最大值，并且在之后由于没有了抗原，所以抗体的数量也开始呈现快速下降的趋势；免疫细胞在受到抗原的刺激后，数量也呈增长趋势，当抗原被抗体杀死后，免疫细胞的数量趋于平稳。

从图9中可以看到，细胞因子的数量先增后减，直到为0。在刚开始，免疫细胞受到抗原的刺激后，变得活化，并且分泌相应的细胞因子，所以刚开始呈现增长趋势；当抗原被抗体全部杀死后，细胞因子的数量达到最大值，并且在之后由于没有了抗原，所以细胞因子的数量也开始呈现快速下降的趋势。从以上的分析中可以得出，本文的仿真系统运行结果与实际相符。

4 结 论

本文对免疫细胞因子网络进行了建模与仿真。CKSIM模型主要研究的是免疫细胞、抗原、抗体、细胞因子之间的相互作用关系，不再是单个的细胞因子对免疫细胞的作用，而是整个的细胞因子对免疫细胞共同作用所涌现出来的规律。同时，根据本文的CKSIM模型可以为以后进一步建立正确的免疫细胞因子网络模型提供帮助。最后，通过仿真结果可以清楚地看到免疫细胞、抗原、抗体、细胞因子之间的相互作用被正确地模拟仿真出来，并且整个过程全部可视化，更加深切地体会到计算机仿真比传统的手工实验具有可视化程度高、容易控制、参数易调节等优点。今后的研究可以以此模型为基础，不断进行改进，以促进对免疫细胞因子网络的研究。

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（上接第25页）

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