胃肠道间质瘤治疗的策略探讨

潘献柱

摘 要：胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）是起源于胃肠道原始间质干细胞，具有恶性潜能的并呈非定向分化的间叶肿瘤，约占消化道肿瘤2.2%，年发病率为1～2/10万，20%～30%为恶性，主要发病人群在50～70岁，中位年龄为58岁，男性稍多于女性[1]。多发于胃和小肠。目前临床诊断多采用2002年美国国立癌症研究院和国立卫生研究院会同哈佛医学院等研究机构制定的标准：根据GIST的最大直径和细胞核分裂数将其分为：极低度危险、低度危险、中度危险和高度危险4类[2]。GIST的治疗临床目前尚无统一的方案，该文探讨了不同临床分期GIST的治疗策略。

关键词：胃肠道 肿瘤 策略

中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2016）03（c）-0131-02

1 手术治疗

GIST首选外科手术切除，手术尽量达到R0切除，行非接触性手术切除，谨防瘤体破溃，术中遵循无瘤操作原则[3]。腹腔镜手术易引起瘤体破裂而造成腹腔种植，所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径≤5 cm，可以考虑采用腹腔镜切除。GIST很少发生淋巴结转移，通常不做常规淋巴结清扫。术后切缘阳性者应继续采用分子靶向药物治疗。

局限性GIST可直接进行手术切除，术中应避免肿瘤破裂和播散；不能完整切除者通常使用伊马替尼治疗后再行手术；复发或转移性GIST应区别处理：（1）能够完全切除但手术风险不大者，应手术切除并辅助药物治疗；（2）分子靶向药物治疗有效的肿瘤稳定维持者，可尝试切除全部病灶；（3）局限性进展仅有少数病灶者，可手术切除身体状况良好的患者的进展病灶，并尽可能多的切除转移灶，达到高效减瘤；（4）采用药物治疗后，仍然广泛进展和转移的GIST，一般不再手术治疗；（5）身体耐受患者可姑息手术减瘤，改善生活质量[4]。

2 药物治疗

2.1 甲磺酸伊马替尼治疗

伊马替尼（格列卫）是第一代选择性kit酪氨酸激酶受体抑制剂，其能抑制融合蛋白，是第一个临床治疗恶性肿瘤的信号转导抑制剂。其主要作用靶点为kit和PDGFR受体，能明显抑制kit酪氨酸激酶的活性，选择性地阻断受体的活化，从而抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡。在治疗GIST的临床试验中产生高达83%的总临床收益率，随后被迅速用于GIST的治疗。美国FDA报道：400 mg/d或600 mg/d的剂量能使肿瘤缓解率达38%～54%[5]。国内也报道了伊马替尼对高度恶性倾向的胃肠道间质瘤有预防、减少和推迟术后复发或转移的疗效[8]。目前，伊马替尼被广泛用于GIST的术前治疗、术后辅助治疗和不可切除或复发的进展期GIST的治疗。kit突变位点不同与伊马替尼治疗反应率和无进展生存时间有关，大多数kit第11外显子突变的GIST对400 mg/d伊马替尼治疗有反应，而kit第9外显子突变则需要800 mg/d伊马替尼。几乎所有经伊马替尼治疗的病例，最终都将产生耐药而导致疾病进展。另外，高昂的价格也限制了伊马替尼的广泛使用。

2.2 舒尼替尼治疗

舒尼替尼2006年获批准用于二线治疗对伊马替尼耐药或难以耐受伊马替尼不良反应的GIST患者。作为多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制kit、PDGFRs、血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1～3等靶点。Ⅰ～Ⅱ期临床试验显示，舒尼替尼具有抑制伊马替尼耐药GIST生长的作用[6]。不论kit和PDGFRA原发或继发突变类型，舒尼替尼对所有经伊马替尼治疗的GIST均有效，舒尼替尼可有效延长至疾病进展时间。但kit和PDGFRA的突变类型可影响舒尼替尼的治疗效果。SWOG S0033试验结果显示，舒尼替尼对原发kit第9外显子突变、kit/PDGFRA野生型及继发kit第13和14外显子突变GIST治疗效果明显，结构生物学显示，这些突变导致kit激酶出现空间位阻，影响了伊马替尼与之结合。因V654A突变和T6701突变而发生伊马替尼继发耐药的GIST，对舒尼替尼非常敏感。但舒尼替尼对kit第17外显子突变GIST患者的疗效较差，提示这一突变位点的GIST对伊马替尼和舒尼替尼均耐药。如肿瘤对舒尼替尼耐药，可考虑试用达沙替尼、尼洛替尼等新一代分子靶向治疗药物[7]。

GIST的侵袭性和肿瘤部位、大小、核分裂像、肿瘤术中是否完整切除等因素密切相关，但目前无统一的预后标准。手术和伊马替尼成为了治疗GIST的两大支柱，挽救了无数生命，但复发和耐药极大地影响了治疗效果。现今，肿瘤治疗已迈向分子靶向治疗时代，应用酪氨酸激酶受体抑制剂治疗有效的开创性研究，为GIST的治疗带来了前所未有的突破。然而，分子靶向治疗的问题也如约而至，如何解决GIST治疗中的耐药现象成为了当前研究的热点。随着人们对肿瘤本质的不断探索和肿瘤分子靶向治疗的广泛应用，GIST的治疗一定会取得突破。

参考文献

[1] Stanley R.Hamilton.WHO肿瘤病理学及遗传学分类（消化系统疾病）[M].北京：人民卫生出版社，2005.

[2] Fletch CD，Berman JJ，Corless C，et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors：a consensusa pproach[J].Hum Pathol，2002，33（5）：459-465.

[3] 曹晖，汪 明.胃肠道间质瘤的规范化治疗[J].中华消化外科杂志，2011，10（6）：504-407.

[4] CSCO胃肠道间质瘤专家委员会.中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识（2013） [J].临床肿瘤学杂志，2013，18（11）：1025-1030.

[5] Joensuu H，Eriksson M，Hartmann J，et al.Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib （IM） as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence：final results of a randomized trial （SSGXVIII/AIO）.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting and Exposition； June 3-7，2011；Chicago，Illinois.Abstract LBA1.

[6] 姜小平、吴群、刘德波，等.舒尼替尼治疗伊马替尼耐药晚期胃间质瘤例[J].临床军医杂志.2014，42（10）：1082-1083.

[7] Kim DW，Goh YT，Hsiao HH，et al.Clinical profile of dasatinib in Asian and non-Asian patients with chronic myeloid leukemia[J].Int J Hematol，2009，89（5）：664-672.