CalyciphyllineA类型虎皮楠属生物碱合成研究概述

卢海能，陈 寿，周文利，马 龙，王 璐，党雅倩，居学成，郑 超，*

（1.海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158；2.深圳市赛欣瑞科技创新中心，广东 深圳 518110）

CalyciphyllineA类型虎皮楠属生物碱合成研究概述

卢海能1，陈 寿2，周文利1，马 龙1，王 璐2，党雅倩1，居学成2，郑 超1，2*

（1.海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158；2.深圳市赛欣瑞科技创新中心，广东 深圳 518110）

虎皮楠属生物碱（Daphniphyllum alkaloids）是一类结构高度复杂多样的三萜类生物碱.作为传统中草药的成分，虎皮楠生物碱具有抗寄生虫、抗艾滋病病毒等多种生物学活性，其应用历史非常悠久.Calyciphylline A作为虎皮楠生物碱中一个重要的类型，具有非常新颖的化学结构.本论文综述了最近几年报道的有关Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的合成工作，以方便该领域学者的研究.

虎皮楠属生物碱；合成研究；Calyciphylline A

虎皮楠属生物碱（Daphniphyllum alkaloids）是一类结构高度复杂多样的三萜类生物碱［1］，来源于虎皮楠科植物.Yagi等［2］（1909）最初从交让木（D.macropodum）中分离得到生物碱成分，命名为daphnimacrine.Sakabe等［3-4］（1966）分离出三个生物碱成分，确定daphniphyline的X射线结构.

虎皮楠生物碱作为传统的中草药成分，具有抗寄生虫等多种生物学活性，其应用历史非常悠久. Morita等［5］（2004）报道虎皮楠生物碱的肿瘤细胞毒活性测试结果，发现只有少数的生物碱对鼠淋巴瘤细胞株L1210显示出较强的抑制活性，其中daphniglaucin C可促进微血管蛋白聚合的作用（IC50，25 μmol/ L）和促进神经生长因子（NGF）的生物合成.此外，在最近一项研究成果中，虎皮楠二聚体生物碱logeracemin A具有显著的抗HIV病毒活性（EC50，4.5±0.1 μmol/L）［6］.到目前为止，对虎皮楠生物碱生物活性的报道依然非常有限，其主要限制因素是从自然界植物中能够提取的量很少.由于虎皮楠生物碱生物活性的研究具有重要的科研价值以及广泛的应用前景，虎皮楠生物碱的化学合成具有相当重要的科研意义.

Calyciphylline A作为虎皮楠生物碱中一个重要类型，其新颖的化学结构吸引了专家和学者对其合成进行研究.本论文综述了近几年报道的有关该类型虎皮楠生物碱的合成工作，为其后续研究提供借鉴.

1 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱

1.1 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的结构和特征

Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱结构（包括环系和原子），见图1所示.

图1 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的骨架结构Fig.1The Skeleton of Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids

迄今为止，已分离鉴定20个Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱，如图2所示.从图中可以看出，该类生物碱普遍具有相同的六元环系骨架结构（除macropodumine D 19的B-C环系为5-6并环，daphenylline 20的E环为芳香环系），结构特点如下：

1）具有拥挤的连续手性中心（C 7-8-9-12-13-16和N 1），包括两个连续的季碳手性中心（C-7和C-8），并且C-9的手性中心非常关键，若正确引入该位点的手性中心将很有可能决定其他连续手性中心的正确立体化学；

2）整个结构是一个复杂的环状体系，包括氮杂B-C环系，具有连续手性中心的A-C-D三环体系和高张力的D-E-F环状体系，并且整体六环体系呈现碗状结构，使得连续的手性中心更加拥挤.

因此，如何能够高效地构建Calyciphylline A的骨架结构以及拥挤的连续手性中心是合成工作的难点所在.

1.2 库学功关于daphenylline的A-B-C-E四环体系合成研究

厍学功等［7］（2012）报道天然产物daphenylline三环体系的合成工作，由于该化合物E环体系为芳香苯环，与该家族其他的结构区别性较大.从21出发，利用SN2反应引入氮原子，接着，酰化反应和烯烃复分解关环反应，以56%收率构建了目标分子中心环系骨架23，该工作利用布朗斯特酸促进的傅克型Michael加成反应，实现了富电子芳环对不饱和烯酮结构的进攻，完成了B环体系的构建.化合物24在苯酚条件下脱除2-硝基苯磺酰基保护，得到三环体系25.随后利用SN2反应实现了四环体系26的合成工作（见图3）.

1.3 涂永强、张辅民关于daphniyunnine B的A-DE三环体系合成研究

涂永强、张辅民等［8］利用Lewis酸活化的半片呐醇重排串联aldol作为关键反应，报道daphniyunnine B三环体系的构建工作.在MeAlCl2的存在下，化合物27被活化后发生半片呐醇类型的1，2-碳迁移反应，形成螺环中间体，原位生成的烯醇结构对体系中存在的醛28发生aldol反应，生成29～32四个螺环化合物，其中前两者与后两者的比例为4.1∶1.以30与31的混合物作为底物出发，经过简单地转化形成缩酮保护的烯醇三氟甲磺酸酯33.最后利用钯催化的还原Heck类型反应实现了张力较大的七元环系的关环反应，构建了三环体系34（见图4）.

1.4 Stockdill关于daphniyunnine D的A-B-C三环体系合成研究

Stockdill等［9］（2014）报道关于daphniyunnine D三环体系的不对称合成工作.从天然产物（R）-（-）-carvone 35出发，经转化得到内酯化合物36.二异丁基氢化铝（DIBAL）还原内酯结构形成醛后，与炔丙级胺发生缩合反应，得到的亚胺被硼氢化钠还原生成化合物37.随后经过NCS氯化二级胺，DMP氧化烯醇得到环己烯酮结构.在偶氮二异丁腈（AIBN）和三丁基锡试剂存在下，加热回流，实现串联自由基关环反应，立体专一地构建三环体系39（见图5）.

1.5 翟宏斌关于daphniyunnine D的A-C-D三环体系合成研究

翟宏斌等［10］（2015）报道天然产物daphniyunnine D的三环体系合成工作.从底物40出发，将羧酸制备成酰氯，而后与二级胺缩合，得到了酰胺化合物41.以甲苯作溶剂，在浓度为0.05 mol/L时，140℃反应12 h，以单一立体构型得到了exo型Diels-Alder反应加合产物42，完成甲基季碳中心立体构型的构建.虽然酰胺羰基α位的立体化学可以在该步发生翻转（延长反应时间或者利用强碱等条件），但翻转后的结构由于空间位阻的原因无法发生后续反应，故依然使用42作为底物进行后续研究.溴仿在NaOH条件下原位生成二溴碳卡宾，42在此条件下发生二溴环丙烷化反应，生成6-3并环体系43.该反应除了受到位阻效应的影响，同时浓度也是一个关键因素，仅有当底物浓度小于等于0.05 mol/L时才可发生此环丙烷化反应.前体43在甲酸条件［11］下于110°C反应，成功实现了扩环反应，得到三环体系44，最终利用钯催化的还原条件实现了溴原子的脱除，构建了三环体系45（见图6）.该方法高效地构建了目标分子A-C-D三环体系及季碳中心，B环的提前关闭将有利于该位点手性中心的构建.该策略在全合成中的应用正在进行中.

图2 Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱Fig.2Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids1.

图3 关于daphenylline的A-B-C-E四环体系合成研究Fig.3Work on the Synthesis of A-B-C-E Ring System of Daphenylline

图4 关于daphniyunnine B的A-D-E三环体系合成研究Fig.4Work on the Synthesis of A-D-E Ring System of Daphniyunnine B

图5 Stockdill关于daphniyunnine D的A-B-C三环体系合成研究Fig.5Stockdill’s Work on the Synthesis of A-B-C Ring System of Daphniyunnine D

1.6 李昂关于daphenylline及daphnilogeranin B的A-B-C-D四环体系合成研究

李昂等［12］（2013）报道Calyciphylline A类型虎皮楠生物碱的全合成过程.利用金催化的6-exo-dig［13-14］环化模式，以46的烯醇硅醚化合物为底物，实现A-B环系的构建，得到化合物47.在碱性条件下用对甲苯硫酚脱除保护基后与酸发生缩合反应，得到酰胺48.利用Dixon报道的条件［15］，48在碳酸钾条件下发生分子内Michael加成反应，完成C环关闭，同时构建季碳手性中心，得到三环体系49.49在六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）和N-苯基双（三氟甲磺酰亚胺（PhNTf2）存在下发生烯醇的三氟甲磺酸化，之后，通过Suzuki偶联反应得到关键前体50.在高压汞灯的光照下，双键首先由E型翻转为Z型，随后发生6π电环化完成关环，在氧化条件下实现芳构化，得到化合物51.经过几步常规转化得到碘化物52，其在偶氮二异丁腈（AIBN）条件下生成自由基中间体，由于烯酮结构的存在，分子立即发生自由基关环，由三甲基硅硅烷提供氢源，得到化合物53.接着，用Crabtree催化剂催化的氢化反应和水合氯化锂促进促进的脱羧反应均由底物的整体构型控制立体选择性，得到正确立体化学结构的54.钯碳还原苄位羰基，氢化铝锂还原酰胺羰基，最终实现天然产物daphenylline 20的全合成工作（见图7）.

李昂等［16］（2014）又报道了虎皮楠生物碱daphnilongeranin B的四环体系合成研究，也是利用金催化，通过6-exo-dig环化模式的Conia-ene反应，接着用两个Michael反应作为构建骨架的关键步骤（见图8）.

2 总结与展望

本本论文以Calyciphylline A类型的虎皮楠生物碱为研究目标，综述最近几年有关该类天然产物的合成研究工作，为此领域的工作者们提供有意义的指导和帮助.

图6 关于daphniyunnine D的A-C-D三环体系合成研究Fig.6Work on the Synthesis of A-C-D Ring System of Daphniyunnine D

图7 李昂关于daphenylline的全合成研究Fig.7 Ang Li’s work on the total synthesis of daphenylline

图8 李昂关于daphnilongeranin B的A-B-C-D四环体系的合成研究Fig.8Ang Li’s Work on the Synthesis of A-B-C-D Ring System of Daphnilongeranin B

从上述的合成策略中，可以看出连续的手性中心（C-7、C-8，和C-9）的构建是其关键点和难点，不论是从左侧片段A-B-C三环出发还是从右侧片段AC-D骨架出发，在合成上都希望能够克服连续手性中心的构建.然而由于该类分子骨架整体六元环结构呈现碗状性质，张力很大，因此在后续的全合成上都带来了巨大的挑战性.能够在ACD环基础上成功实现上方EF环系的构建是目前存在的主要挑战，如何成功构建七元环内双键结构是目前研究工作的一个核心内容，此外目前该类生物碱中唯一被完成全合成工作的仍然只有Daphenylline，其他虎皮楠属生物碱的合成工作仍然有待于继续突破，以该类生物碱合成为目标的包含碳氢键氧化在内的方法学研究也在不断地发展.

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责任编辑：刘 红

Review of Synthetic Studies Toward Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids

LU Haineng1，CHEN Shou2，ZHOU Wenli1，MA Long1，WANG Lu2，DANG Yaqian1，JU Xuecheng2，ZHENG Chao1，2*

（1.Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；2.Shenzhen Science and Technology Innovation Center，Shenzhen 518110，China）

Daphniphyllum alkaloids，as a historical traditional Chinese medicine，are a kind of triterpenoid alkaloids with highly complex structures and contribute to diverse biologic activities such antiparastics and anti-HIV bioactivities.Particularly，as an important subtype of daphniphyllum alkaloids，Calyciphylline A possess creative chemical structures.This paper has summarized the reported synthetic work last several years，which would pave a way for the further study in this field.

daphniphyllum alkaloids；synthetic research；Calyciphylline A

O 621.3+4

A

1674-4942（2016）02-0173-06

2016-03-02

2015年海南省教育厅项目（Hnky2015-21）

*通讯作者