初治涂阳肺结核患者采用含氟喹诺酮类药物治疗方案的疗效分析

杜鹃 田丹 陈国玺 姚芳 陈俊 兰星 袁保东



·论著·

初治涂阳肺结核患者采用含氟喹诺酮类药物治疗方案的疗效分析

杜鹃 田丹 陈国玺 姚芳 陈俊 兰星 袁保东

目的 探讨住院隔离治疗的初治涂阳肺结核患者采用含氟喹诺酮类药物治疗方案的使用率及效果分析。方法 回顾性研究2013年1月至2014年12月在武汉市肺科医院隔离住院治疗的419例初治涂阳肺结核患者，其中因各种原因(如并发基础肝脏疾病、肾脏疾病、胃部疾病、药物性肝损伤、其他药物不良反应等)不能耐受常规的H-R-Z-E标准方案治疗需要更改治疗方案而使用含氟喹诺酮类药物进行抗结核治疗的初治涂阳肺结核患者55例，计算含氟喹诺酮类药物治疗方案的使用率，并分析治疗方案更改的原因。另外采用标准化治疗方案的364例中采用分层随机抽样108例作为对照组，统计含氟喹诺酮类药物方案组(简称“氟喹诺酮组”)和对照组2个月内痰菌阴转率及不良反应发生率。结果 419例初治涂阳肺结核患者，使用含氟喹诺酮类药物方案治疗者55例(13.13%)，其中使用含左氧氟沙星治疗的患者达90.91%(50/55)。氟喹诺酮组患者治疗开始前并发有慢性肝脏疾病(14.55%，8/55)，或糖尿病视网膜病变Ⅲ期或糖尿病肾病(14.55%，8/55) 的患者直接选择含氟喹诺酮类药物的治疗方案，抗结核药物治疗中因肝功能异常更改方案者占54.55%(30/55)、因其他疾病或药物不良反应而使用含氟喹诺酮类药物方案者占16.36%(9/55)。氟喹诺酮组2个月末痰培养阴转率(78.18%，43/55)与对照组(87.04%，94/108)比较，差异无统计学意义(χ2=1.51，P>0.05)；2个月内不良反应发生率(分别为21.82%，12/55；35.19%，38/108)差异无统计学意义(χ2=1.68，P>0.05)，但氟喹诺酮组胃肠道不良反应发生率(5.45%，3/55)明显低于标准组(18.52%，20/108)，差异有统计学意义(χ2=5.13，P<0.05)。结论 氟喹诺酮类药物可以成为无法耐受标准治疗方案的初治涂阳肺结核患者抗结核治疗的替代药物。

结核, 肺； 氟喹诺酮类； 临床方案； 药物疗法, 联合

现代结核病防治策略认为，“发现和治愈肺结核患者”是当前控制结核病疫情的最有效的措施，而合理的化学治疗是消除其传染性、阻断传播途径和治愈患者的关键措施。因此，菌阳肺结核患者是化疗的重点对象。“初治涂阳肺结核患者免费住院隔离治疗”是2012年以来在包括武汉市肺科医院在内的武汉市4个中心城区试点实行的一种新型结核病防治管理模式，通过该管理模式，可以有效地控制传染源，同时患者住院治疗可严密观察药物不良反应及时调整治疗方案，提高患者治疗的依从性，从而保证结核病最终的治疗效果。

按照国内外结核病治疗指南，对于初治涂阳肺结核患者均推荐标准治疗方案(2H-R-Z-E/4H-R)，标准治疗方案中的药物包括异烟肼(IHN，H)、利福平(RFP，R)、乙胺丁醇(EMB，E)和吡嗪酰胺(PZA，Z) 4种药物[1]。该方案疗效显著、经济、适用性广，但存在肝功能损伤、超敏反应等药物不良反应。氟喹诺酮类药物具有较强的杀菌活性，且不良反应少，已成为治疗结核病二线药物中的核心药物，多用于治疗耐药结核病患者，一般不建议初治肺结核患者首选含有氟喹诺酮类药物的治疗方案。但是，对于初治肺结核患者无法耐受标准治疗方案而无法组成有效抗结核治疗方案时，氟喹诺酮类药物常常被选择使用，但其使用的适应证及疗效尚不确定。因此，本研究回顾性分析了我院2013年1月至2014年12月住院隔离治疗的初治涂阳肺结核患者，在住院治疗期间因各种原因选择使用左氧氟沙星(Lfx)或莫西沙星(Mfx)等氟喹诺酮类抗结核药物，分析其使用原因，了解使用含氟喹诺酮类药物的抗结核治疗方案的痰菌阴转率、不良反应发生率等，为临床制定个体化抗结核治疗方案提供依据。

资料和方法

一、一般资料

1.研究对象：选取2013年1月至2014年12月期间在我院住院隔离治疗的初治涂阳肺结核患者共419例。其中男322 例(76.85%)，女97例(23.15%)，平均年龄(42.24±14.18)岁。将55例(2013年入选29例，2014年入选26例)因各种原因使用含氟喹诺酮类药物抗结核治疗的患者纳入含氟喹诺酮类化疗方案组(简称“氟喹诺酮组”)，其中男 40例(72.72%)，女15例(27.27%)，平均年龄(51.64±15.74)岁。治疗方案分为H-R-E-Lfx、H-Rft-Lfx-E、H-E-Lfx-Sm、H-R-Z-Lfx、H-R-E-Mfx等5种，其中Lfx为左氧氟沙星，Rft为利福喷丁，Mfx为莫西沙星，Sm为链霉素。采用标准治疗方案(2H-R-Z-E/4H-R)治疗的364例患者按照年龄采用分层随机抽样，将患者分为10层，每5岁为一年龄层，再按照性别采用等距随机抽样，将每层分为男性和女性，每层按1∶2左右比例随机抽取样本，共计选取108例患者纳入标准治疗方案组(简称“标准组”)，其中男 81例(75.00%)，女27例(25.00%)，平均年龄(48.51±14.54)岁。

2. 氟喹诺酮组入选标准：因各种原因(如并发基础肝脏疾病、肾脏疾病、胃部疾病等)不能耐受常规标准方案治疗的患者，以及在治疗过程中出现肝功能损伤、药物过敏等不良反应需要更改治疗方案的患者，考虑使用含氟喹诺酮类药物进行抗结核治疗。

3. 氟喹诺酮组与标准组一般临床特征：统计两组性别、年龄、BMI、病灶范围、并发糖尿病、肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、恶性肿瘤、口服免疫抑制剂等基本资料，经卡方检验，差异无统计学意义(P值均>0.05)，两组在一般临床特征上具有可比性(表1)。

二、研究方法

1．基本资料的整理：对纳入治疗的患者病案逐一进行分析，记录一般资料(性别、年龄、BMI、基础疾病史、开始抗结核药物治疗的时间、血生化指标、病灶范围)，调整抗结核治疗方案原因及时间、氟喹诺酮类药物剂量、疗程，痰菌检查情况及不良反应发生情况等。

2.初治涂阳诊断标准：诊断标准参照文献[1]。

3．药物治疗剂量：对于初治结核病患者标准治疗方案(2H-R-Z-E/4H-R)的剂量均按体质量(kg)

表1 氟喹诺酮组与标准组一般临床特征比较

注 其他并发症在氟喹诺酮组包括糖尿病视网膜病变或糖尿病肾病8例(14.55%)，慢性肝病8例(14.55%)，COPD 5例(9.09%)，恶性肿瘤3例(5.45%)；在标准组包括糖尿病18例(16.67%)，COPD 13例(12.03%)，口服免疫抑制剂2例(1.85%)，恶性肿瘤3例(2.8%)

计算，其中H成人5～8 mg·kg-1·d-1；R体质量<55 kg者0.45 g/次，体质量≥55 kg者0.6 g/次，1次/d；Z 15～30 mg·kg-1·d-1，顿服，或50～70 mg/kg，2～3次/周，每日服用者最高2 g/d，每周3次者最高3 g/次，每周2次者最高4 g/次；E按体质量15 mg·kg-1·d-1，顿服。氟喹诺酮组药物治疗剂量为：Sm 0.75 g/d；Lfx体质量≥50 kg者0.75 g/d，体质量<50 kg者0.6 g/d；Mfx 0.4 g/次，1次/d；Rft 体质量≥50 kg者0.6 g/次，2次/周，体质量<50 kg者0.45 g/次，2次/周。

4. 含喹诺酮类药物抗结核治疗方案：目前临床无明确指南及标准，通常根据临床参考治疗方案为H-R-E-Lfx、H-Rft-Lfx-E、H-E-Lfx-Sm、H-R-Z-Lfx、H-R-E-Mfx。根据患者肝功能及肝脏储备情况使用不同的治疗方案，因PZA存在肝脏毒性作用，对于慢性肝脏疾病或出现药物性肝功能损伤的患者通常采用Lfx或Mfx取代PZA或Rft代替RFP。并发糖尿病视网膜病变Ⅲ期患者不考虑使用EMB。

5.监测指标：所有研究对象每周检测血常规、肝肾功能。对于使用标准方案后出现肝功能损伤调整为含氟喹诺酮类药物抗结核治疗方案(H-R-E-Lfx、H-Rft-E-Lfx、H-E-Lfx-Sm)的30例患者，追踪观察其于开始治疗后第2、4、6、8周和第3、6、9个月末肝功能检查结果，即丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的恢复情况。肝功能异常标准：ALT和(或)AST升高≥3倍正常值。肝功能异常时，常规使用还原型谷胱甘肽静脉滴注(2.4 g/次，1次/d)+葡醛内酯(0.2 g/次，3次/d)口服治疗。

6.观察指标：比较氟喹诺酮组与标准组之间在治疗后2周末、1个月末、2个月末痰涂片阴转情况及2个月末痰培养阴转情况，比较2个月内两组间不良反应的发生率及发生种类。

7. 耐药情况监测：所有研究对象均在治疗初及2个月末进行结核分枝杆菌培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，判定是否存在耐药，并根据药敏试验结果调整抗结核治疗方案。

8. 含氟喹诺酮类药物抗结核治疗方案的疗程：根据2010年《WHO结核病治疗指南》，按治愈标准确定疗程。观察患者痰菌阴转及症状改善及病灶吸收情况，强化期2～3个月，总疗程9～15个月。

三、统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、55例氟喹诺酮组患者使用含氟喹诺酮类药物治疗的用药时间及原因

研究中55例患者接受含Lfx或Mfx的个体化治疗方案，其中使用Lfx者50例(90.91%)，Mfx者5例(9.09%)，患者使用含氟喹诺酮类药物的原因及时间具体见表2。

二、氟喹诺酮组与标准组阴转率的比较

两组在治疗2周末、1个月末、2个月末痰涂片阴转率及2个月末痰培养阴转率，差异均无统计学意义(表3)。

三、氟喹诺酮组和标准组患者治疗期间出现不良反应情况

1．不良反应发生情况：标准组2个月内不良反应发生率为35.19%(38/108)，氟喹诺酮组2个月内不良反应发生率为21.82%(12/55)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.68，P>0.05)；但氟喹诺酮组胃肠道不良反应发生率明显低于标准组(分别为5.45%、18.52%)，差异有统计学意义(χ2=5.13，P<0.05)(表4)。

2．肝功能损伤调整情况：使用标准方案治疗中出现肝功能损伤，调整为氟喹诺酮组治疗的30例患者，在调整后的第6周左右肝功能异常指标(ALT、AST、胆红素等)逐渐恢复至正常范围。在随后治疗期间没有再出现肝功能异常。

表2 各类使用含氟喹诺酮类药物抗结核治疗方案的原因分析

注 肝功能异常标准：ALT和(或)AST升高≥正常值3倍；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Rft：利福喷丁；Am：阿米卡星； Pto：丙硫异烟胺；H：异烟肼；R：利福平；Sm：链霉素；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；PAS：对氨基水杨酸钠；Km：卡那霉素

表3 化疗后不同时间痰涂片及痰培养检测结果在两组中的阴转率比较

注a：氟喹诺酮组有1例患者在治疗第6周死亡，总例数为54例

表4 化疗2个月内各类药物不良反应在两组中发生率的比较

注 表中“-”为未能进行统计分析

3．各种原因使用含氟喹诺酮类药物治疗方案后的临床情况：糖尿病视网膜病变Ⅲ期或Ⅲ期以上病变者及严重糖尿病肾病者直接选用含氟喹诺酮类药物的治疗方案，并发症症状无明显加重；治疗疗程中因各种原因更改治疗方案，选用含氟喹诺酮类药物抗结核治疗者均未再次出现皮炎、高热、腹泻等不适症状。仅有1例恶病质(恶性肿瘤)并发肺部感染的肺结核患者在治疗第6周因胃癌腹膜转移及多器官功能衰竭死亡，该患者住院期间不能进食，由胃肠外高营养静脉用药，且肺部感染严重，使用H-Lfx-Am抗结核治疗方案治疗，Lfx可兼顾其他感染及抗结核作用，住院期间患者发热、咳嗽症状曾有所好转，患者死亡与其基础疾病终末期恶性进展有关。

讨 论

结核病是一种与营养不良相关的严重危害人类健康的传染病[2]，多种抗结核药物联合使用和全程治疗，是结核病化疗的特点。然而，在当前的临床工作中，笔者发现一些患者因慢性肝脏疾病、肾脏疾病等原因，无法耐受标准的抗结核药物治疗方案，且因治疗中药物不良反应的多发使患者对治疗的依从性下降，导致结核病病情难以控制、甚至恶化[3]。

当患者抗结核药物治疗中出现药物不良反应，不能耐受标准化疗方案，临床常会调整抗结核治疗药物，通常选用氨基糖苷类药物或氟喹诺酮类药物替代部分一线抗结核药物[4]，但氨基糖苷类药物不良反应多，如耳、肾毒性及Sm过敏反应等，基础肾病患者应避免使用此类药物[5]。对于并发慢性乙型肝炎(简称“乙肝”)病毒感染的肺结核患者，尤其在乙肝病毒高水平复制时，不推荐首选H-R-Z-E标准化疗方案[6]。氟喹诺酮类药物由于其良好的抗结核治疗效果，以及较低的不良反应发生率而逐渐成为抗结核化疗方案中的重要组成部分[7]。但目前国内外尚未对初治肺结核患者使用含氟喹诺酮类方案做深入的探讨及研究。本研究发现，初治涂阳肺结核患者使用含氟喹诺酮类药物抗结核治疗方案占13.13%，其中使用Lfx者占90.91%，使用Mfx者占9.09%。Lfx等氟喹诺酮类抗生素与其他抗结核药物之间无交叉耐药，其价格便宜、疗效高、依从性好、肝毒性小，成为治疗难治性肺结核较为理想的药物[8]。

氟喹诺酮类药物作用于结核分枝杆菌的DNA旋转酶，抑制结核分枝杆菌DNA的复制和转录[9]，与血浆白蛋白结合率低，在支气管黏膜、肺组织、支气管肺泡灌洗液及肺泡巨噬细胞内药物浓度较高，使其具有高效的抗结核分枝杆菌的作用，促进患者的空洞及肺部病灶的吸收好转，改善患者的痰涂片阴转率[5]。本研究观察发现，氟喹诺酮组痰菌阴转率(涂片及培养)与标准组比较，两组在化疗后2周、1个月、2个月的检测结果差异无统计学意义。赵美萍[10]研究发现，初治涂阳肺结核患者使用含Lfx的化疗方案，对缩短痰菌阴转确实具有明显的作用。另外，氟喹诺酮组患者均为个体化治疗方案，统计其完成疗程时间为9～15个月不等。今后在临床上需要进一步追踪此类患者，评价确定最佳疗程，对含氟喹诺酮方案患者的疗程进一步细化，以便为此类患者个体化治疗方案提供理论依据。

对于治疗过程中发生的药物不良反应，Marra 等[11]研究发现，一线抗结核药物有不良反应的个体，调整为含氟喹诺酮类药物的治疗方案后，与标准治疗方案相比，含氟喹诺酮类药物的治疗方案导致不良事件发生率更低。Meyers等[12]研究报道，氟喹诺酮类药物可作为结核病治疗中出现药物性肝损

伤的过渡阶段，或关键阶段“非肝毒性”药物治疗方案的有用成分。抗结核药物出现不良反应多发生于治疗后2个月内[13]，本研究主要探讨了治疗最初2个月内患者不良反应的发生情况，氟喹诺酮组胃肠道不良反应发生率相对较低，对肝功能影响小，适合不能耐受标准治疗方案的肺结核患者。

综上所述，对于初治涂阳肺结核患者，因各种原因不能耐受标准化疗方案治疗时，应该选用含有氟喹诺酮类药物的抗结核治疗方案。但是在临床工作中，初治肺结核患者使用氟喹诺酮类药物的适应证及疗程目前尚无统一标准，应该特别注意防止和避免出现不合理应用的情况发生。通过本研究发现，氟喹诺酮类药物在无法耐受标准化疗方案的初治肺结核患者中有其使用的必要性，但对于其使用的适应证及疗程还有待于进行深入研究和探讨。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

Analysis on efficacy of regimens containing fluoroquinolones in patients with new smear positive pulmonary tuberculosis

DUJuan,TIANDan,CHENGuo-xi,YAOFang,CHENJun,LANXing,YUANBao-dong.

DepartmentoftheFourthMedical,WuhanPulmonaryHospital，TuberculosisPreventionandCareInstitutionofWuhan,Wuhan430030,China

YUANBao-dong，Email:49046208@qq.com

Objective To explore usage rate and efficacy of regimens containing fluoroquinolones in patients with new smear positive admitted in hospital. Methods Four hundred and nineteen cases with new smear positive admitted in Wuhan Pulmonary Hospital were enrolled during Jan. 2013 to Dec. 2014. Fifty-five cases were given regimens containing fluoroquinolones instead of standard regimen (HRZE) due to vary intolerant causes including basic liver diseases, kidney disease, gastric diseases, drug induced liver injury (DILI) and other drug adverse reactions. The usage rate of regimens containing fluoroquinolones was calculated and the reason of regimen changed was also analyzed. One hundred and eight cases were from other 364 cases by stratified random sampling as control. The rate of sputum negative conversion at the end of two months and the incidence of adverse reactions were analyzed in group of regimens containing fluoroquinolones (fluoroquinolone group) and control group. Results Of 419 cases with new smear positive pulmonary tuberculosis, 55 cases (13.13%) were given the regimens containing fluoro-quinolones including 90.91% levofloxacin involved. Initial regimens containing fluoroquinolones were given in 8 cases (14.55%) complicated with chronic liver diseases and in 8 cases (14.55%) complicated with diabetic retinopathy of stage Ⅲ or diabetic nephropathy. Initial standard regimens were adjusted with fluoroquinolones in 30 cases (54.55%) with DILI and in 9 cases (16.36%) complicated with other diseases or with other drug adverse reactions. The rate of sputum culture negative conversion at the end of two months in fluoroquinolone group (78.18%，43/55) was higher than that in the control group (87.04%，94/108), but without significant difference statistically (χ2=1.51，P>0.05). The incidence of adverse reactions within 2 months in fluoroquinolone group (21.82%，12/55) was lower than that in the control group (35.19%，38/108) without significant difference statistically (χ2=1.68，P>0.05). However, the incidence of gastrointestinal adverse reactions in fluoroquinolone group (5.45%，3/55) was lower than that in the control group (18.52%，20/108) with significant difference statistically (χ2=5.13，P<0.05). Conclusion Fluoroquinolones can be chosen as alternative drug for treatment in the new smear positive pulmonary tuberculosis patients who is not tolerant with standard regimens.

Tuberculosis, pulmonary; Fluoroquinolones; Clinical protocols; Drug therapy, combination

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.015

武汉市政府“初治涂阳肺结核患者免费住院隔离治疗”专项经费(2012年7月)

430030 武汉市肺科医院 武汉市结核病防治所内四科

袁保东，Email：490462008@qq.com

2016-07-03)