从“药食同源”探讨抗衰老中药激活AMPK通路改善能量代谢的潜在机制

刘东岩 李亦晗 徐砚通 朱彦

[摘要]关于中药的抗衰老功效，已经有许多相关报道，但是对于其物质基础及作用机制尚未明确阐明。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase， AMPK）是能量代谢的感受器，能够延长寿命这一效应，在不同实验中都得到相应的证实。过表达或用二甲双胍激活AAK2/AMPK均有延长线虫、果蝇寿命的功效。AMPK抗衰老的可能下游通路包括 TOR/S6k途径、FOXOs途径、CRTC途径等。中医药核心理念之一为治未病，其表现之一即是以药食同源方式改善机体，由此达到长寿的目的。部分药食同源药物有可能通过激活AMPK以达到养生，延长寿命的目的。经过总结发现，相关中药复方中丹参、黄芪、黄连、茯苓、白术、大黄、人参使用频率较高，并且补虚活血类药物占主导。采用ingenuity pathway analysis （IPA）网络药理学软件分析，间接作用于AMPK靶蛋白而非其上下游通路的单体药物有黄连素、大黄素、姜黄素、白藜芦醇、虫草素、牛蒡子苷元等6个，在一定程度上说明药食同源药物通过AMPK通路延长寿命的可行性。该文综合数据库查询和IPA网络药理学软件分析对具有激活AMPK通路来延缓衰老功能的中药单体及组分进行了归纳和总结，并基于中医药“药食同源”的理念将这些药物可能通过改善能量代谢对于延缓衰老的影响进行了展望。

[关键词]AMPK；衰老；中药；能量摄入限制

衰老的机制、抗衰老的方式一直是人们的研究热点[1]。目前，公认唯一延缓衰老的方式就是减少能量的摄入。衰老学说包括端粒学说、自由基学说、DNA损伤学说等。其中，端粒主要功能可能是维护染色体完整和稳定，控制细胞分裂周期。DNA每次复制时，DNA会减短，而当端粒完全耗尽时，细胞启动凋亡机制。端粒长短可能预示细胞的分裂潜力和衰老[2]。自由基学说指随着机体衰老SOD能力下降，机体脂质，DNA，RNA等氧化损伤，导致机体功能不足，随着机体损伤积累，最终造成脏器功能损失等[3]。DNA损伤学说指DNA（如mtDNA）修复损伤能力下降，损伤DNA积累，最终造成机体功能异常引发衰老[4]。中药抗自由基药物报道较多，但其明确抗衰老效果研究较少，以端粒及DNA损伤角度进行的抗衰老中药研究并未发现。

近期研究还表明， 端区与衰老密切相关。减少能量摄入所带来的抗衰老功效的机制涉及激活线粒体未折叠蛋白效应（UPRmt）、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路和激活sirt1通路等。其中，活化AMPK延缓衰老可能得益于AMPK通路对能量代谢起到的重要作用。延缓衰老是传统中医养生的目标之一。其中药食同源是中医传统思想之一。本文对能够活化AMPK中药加以总结，并对其以“药食同源”方式延缓衰老进行展望。

1腺苷酸活化蛋白激酶与中药抗衰老

11AMPK在衰老中的机制[5]

AMPK是一种保守的蛋白激酶，存在于大多数的真核细胞，在各种代谢相关的组织器官中呈现多效性，参与多种物质代谢的调节，能通过影响细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡，有“能量的感受器”之称[6]。

AMPK蛋白均以一种异源三聚体复合物的形式存在，包括一个α催化亚基、一个β调节亚基和一个γ调节亚基。人类和啮齿动物分别由不同的基因表达2种亚型的α亚基和β亚基（α1，α2；β1，β2），3种亚型的γ亚基（γ1，γ2，γ3）。α亚基N末端包含一个保守的Ser/Thr激酶区，其中一个保守的苏氨酸（Thr172）位点，该位点的磷酸化是其激酶活性所必需的[78]。

在不同模型中，激活AMPK能够延长寿命都得到相应的证实。对于模式生物研究显示，哺乳动物AMPK及其在线虫的直系同源AMPactivated kinase2 （AAK2）对长寿起着关键性的调节作用。过表达或用二甲双胍激活AAK2/AMPK都有延长线虫、果蝇寿命的功效。在线虫体内高表达AMPK的同源蛋白AAK2可以促使线虫寿命延长，它可以在高热量饮食条件下起到模拟能量摄入限制的效果[914]。

敲除AMPKα2导致小鼠代谢紊乱，并且危害其健康和寿命[15]。与之相对，给予二甲双胍的啮齿类动物可能通过预防癌症以及心血管疾病延长寿命[1617]。给予二甲双胍的雌性高血压模型SHR大鼠与空白组相比，肿瘤发生概率大约减少10%。在正常与发生肿瘤的雌性SHR大鼠中，二甲双胍可分别延长寿命128%，54%。因此，激活AMPK对延长寿命具有一定作用。值得注意的是，上调AMPK所产生的延寿效果并不具有组织特异性。体内脂肪或肌肉特异性上调AMPK表达有助于提高果蝇的寿命[13]。而在肠道内高表达AMPK的结果与在脂肪和肌肉上高表达AMPK的结果一致[14]。

AMPK活化上游通路主要是被liver kinase B1 （LKB1）[18]和calcium/calmodulindependent kinasekinase b （CaMKKb）[19]激活，但在能量胁迫下，LKB1是AMPK主要的激酶[20]。AMPK抗衰老主要通过TOR/S6k途径、FOXOs途径、CRTC途径等实现[21]。

111TOR/S6k途径研究显示，抑制TOR通路可以延长线虫、果蝇等寿命[22]。TOR是苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3激酶相关激酶蛋白家族。在营养丰富等情况下，TOR活化能够协调促进细胞生长进程。一定程度上，TOR通路和AMPK通路对营养调节功能起相反作用。

在低能量状态下，激活AMPK也能起到抑制TOR通路的功效，主要有2种方式：①AMPK磷酸化激活TSC2（tuberous sclerosis protein 2），进而起到抑制TORC1的作用；②AMPK磷酸化直接抑制TORC1。

此外，TORC1的下游蛋白S6K能够促使AMPKα2 （Ser491）磷酸化，这将抑制Thr172的磷酸化。因此，抑制TORC1能够从另一个角度活化AMPK[21]。

112FOXOs途径FOXOs是Fork head box转录因子，其促进长寿主要通过调节下游靶基因实现。采用RNAi技术敲除这些下游基因之后，模式生物的生命缩短10%～20%。在线虫及果蝇中，FOXOs家族调控被抑制Ins/IGF1（reduced insulin/IGF1 signaling，rIIS）通路活化，并且它在rIIS所介导的长寿中是必需的。在线虫与哺乳动物体内，AMPK可以直接磷酸化或通过sirt1对FOXOs去乙酰化间接激活FOXO 家族[23]，从而产生相关基因转录水平的改变。

113CRTC途径环腺苷酸应答元件结合蛋白转录共激活因子（cAMPresponsive elementbinding protein，CREB）regulated transcriptional coactivators （CRTCs）是首个被确认的CREB共激活因子，它能够促进转录元件聚集到CREB靶标位置，从而促进CREB靶基因的转录[24]。CRTCs调节众多的生理学功能，诸如能量平衡、线粒体生物合成、内质网应激等。最新研究表明CRTCs与AMPK活化介导长寿相关[25]。

在低营养与AMPK活化条件下，CRTC1（线虫CRTC家族成员）呈现钝化状态。而敲除CRTC1上AMPK靶点丝氨酸S76与S179后，会使CRTC1保持活化状态，减少AMPK介导的长寿效应。

12中药抗衰老

传统中医药长寿理念之一是保持生命健康状态，即养生，治未病。《素问·四气调神大论》：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”则很明确的体现了这种思维。中医长寿依靠养生，药食同源则是养生的方式之一。

唐朝时期的《黄帝内经太素》一书中写道：“空腹食之为食物，患者食之为药物”，反映出“药食同源”的思想。传统中医认为，中药与食物皆有四性五味的特性，食物与药物并未有非常明确的界限。药疗与食疗在传统中医中也并未有明确界限。现代营养学和药理学研究为“药食同源”这一概念提供物质基础与分子机制。

中药（traditional Chinese medicine， TCM）药食同源延缓衰老这一做法较为熟知，但其物质基础及分子机制尚不明确。对于中药抗衰老的功效，部分研究认为它可能是通过改变能量代谢来进行的[26]。而AMPK正是细胞内能量代谢的“感受器”，激活AMPK能够促使机体产生模拟能量摄入限制的状态，而部分中药又能够激活AMPK。因此，本文从AMPK激活角度，对抗衰老中药进行解读，并对其药食同源可行性进行分析，见图1。迄今为止的研究中，部分中药已经明确证实能够激活AMPK，但活化AMPK延长寿命的中药综述尚未见报道。为能够对“中药抗衰老”提供相对明确的研究方向，本文以激活AMPK通路中药为核心，以“AMPK中药”为关键词，在PubMed上检索到文献69篇，可用24篇。在CNKI数据库检索到文献484篇，归纳整理后可用文献25篇。

2激活AMPK的复方中药、单味中药或有效组分

21复方中药

激活AMPK通路不只对于延缓衰老具有一定功效，也可以作为糖尿病的靶点，改善糖尿病人高血糖症状。因此包括糖肝康等糖尿病药物的复方中药具有激活AMPK信号途径的功效。从整体来看，明确激活AMPK的复方中药、单味中药及单体中药虽不全面，但已具阶段性结果，见表1。

经过分析发现，该类复方中丹参、黄芪、黄连、茯苓、白术、大黄、人参使用频率较高，故可能是活化AMPK活性物质的重要来源。但因为复方中药是由多味药物组成，能够活化AMPK通路的具体单味中药/组分或其单体结构有待进一步阐明。

22有效组分或单体

复方中药含有多味药物，且每味药物中含有多种物质。其物质基础与分子机制同二甲双胍或白藜芦醇等激活AMPK通路的药物对比，并未十分明确。这制约了对激活AMPK通路中药药物研究的进展。近年来，有学者从中药有效组分或单体着手，发现部分中药组分或单体能够起到激活AMPK通路的作用，总结见表2。

表2提示，黄芪中黄芪多糖，黄连中黄连素，姜黄中姜黄素，芒果中芒果苷，川芎中川芎嗪，冬虫夏草中虫草素，桔梗中桔梗皂苷D，胡椒中胡椒碱，大黄中大黄素，人参中人参皂苷CK，凤尾草中柚皮素7OβD葡萄糖苷可能是上述单味药中促使AMPK磷酸化激活状态的起效成分。

表2中补虚活血类中药占主导地位，提示今后可从该类中药复方或单味药着手进行更深入的研究，并根据药效不断对其物质基础及分子机制进行探讨。

根据文献报道，白藜芦醇等多酚类物质是AMPK的重要激活剂[71]，因此，多酚类物质含量较高的“药食同源”中药食品也可能是另一着手点。

3活化AMPK途径中药在药食同源抗衰老食品/药品开发中的潜力

激活AMPK通路有可能促进机体产生模拟能量限制状态进而调控能量代谢延缓衰老。以上对能够激活AMPK通路的中药复方、组分和单体进行的总结表明，部分中药被

认为具有抗衰老功效。以此推测，中药有可能通过激活AMPK通路促进机体模拟能量限制延缓衰老。

中医延年益寿思想是养生、治未病，而药食同源是其方法之一。因此，以药食同源方式激活AMPK通路延长寿命则具有一定的研究可行性（图1）。中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会公布了87种既可以是药物，也可以是食物或保健品的物品。

表2中既是食品又是药品的物品：甘草、玉竹、山药、大枣、黄精、栀子、花椒、干姜、葛根、桔梗、砂仁、山楂、木瓜、荷叶、乌梅、肉桂。

可用于保健食品的物品：黄芪、白术、白芍、熟地、鳖甲、菟丝子、杜仲、党参、绞股蓝、人参、女贞子、淫羊藿、当归、地骨皮、知母、三七、姜黄、川芎、丹参、红花、大黄、吴茱萸、牛蒡子、远志、积雪草、茯苓、泽泻、佩兰、木香、山茱萸。

其中，活性单体仍表现出激活AMPK活性的有：白藜芦醇、黄连（黄连素）、丹参（丹参酮ⅡA）、人参（人参皂苷）、姜黄（姜黄素）、川芎（川芎嗪）、桔梗（桔梗皂苷D）、大黄（大黄素）。

采用ingenuity pathway analysis （IPA）网络药理学软件（数据库来源于SCI影响因子30以上文献）分析，表2包含的25个单体（人参皂苷具有10种单体）中，共有13个被IPA收录；与AMPK通路建立映射关系，共有58个间接起效路线，见图2；间接作用于AMPK靶蛋白而非其上下游通路的药物有6个，按作用频率高低依次为：黄连素、大黄素、姜黄素、白藜芦醇、虫草素、牛蒡子苷元。这从侧面说明中药对AMPK通路具有起效作用，为中药以药食同源方式激活AMPK通路起到抗衰老功效增添可行性。

因此，对上述中药或表1中其他高频次中药（如茯苓）进行深入研究，将各个药物进行组合或有效成分提取后进行组合，研发激活AMPK通路的食物剂型药物，促使延缓衰老的药物成为一种生活食物，进而使得药物增强体质、预防、治疗的功效融入日常膳食。人们能在必需膳食中获得食物营养和药物功效。

4展望

目前，衰老机制尚未十分明确，部分延缓衰老药物诸如二甲双胍的延寿作用机制仍然受到争议，并且诸多药物仍在实验阶段。在基础研究方面，现存DNA损伤学说、自由基学说、端粒学说等仍需进一步研究验证，明确其与衰老的因果或并存等关系，探讨衰老的关键基因、靶点、机制等，并清晰的构建出之间相互作用的网络结构关系，为逆转衰老或延长寿命提供明确靶点。

中药明确延长寿命药物在权威期刊中未见报道，仍需高水平的实验结果支持。传统抗衰老中药延缓衰老的功效及现代药理学研究亟待加强。中药逆转衰老或延长寿命的具体机制十分复杂，其发挥效用可能是不仅仅通过AMPK通路、DNA损伤学说、自由基学说、端粒学说等众多学说之一，有可能是一个新学说或多重效用联合发挥。因此，以不同学说为视角的中药抗衰老研究有待于进一步深入。中药本身化合物较多，确定其起效的物质基础工作较为重要。需将其发挥效用的物质基础确定至主要化合物群组或单体化合物，并找到其规律，为更好地发现逆转衰老药物打好基础。以图2揭示的部分中药单体通过AMPK通路抗衰老为例，12种化合物并非单独作用于单通路/靶点，而主要通过多靶点协同作用于TOR/S6k，FOXOs，CRTC等多条途径的交互节点实现。

本文涉及的“药食同源”抗衰老药物虽源于中医药理念，但在现代科学中已得到广泛认可。目前国际上方兴未艾的功能食品（functional food）研究和开发就是这一理念的延伸和应用。众多具有延缓衰老作用的药物/食品可能并未被发现，众多规律亦并未被掌握。而近期经美国FDA批准、将于2016年启动的二甲双胍延缓衰老临床试验则为世界上首例延缓衰老的临床试验（ref），其设计和疗效检测标准将可为相应的抗衰老中药/保健食品临床研究提供借鉴。因此，科研工作者需要大力开展衰老机制及延缓衰老药物的研究。中药以药食同源方式激活AMPK通路延缓衰老则是研究方向之一。

[参考文献]

[1]Check H E. Antiageing pill pushed as bona fide drug[J]. Nature，2015，522（7556）：265.

[2]Sun J， Li W， Sun Y， et al. A novel antisense long noncoding RNA within the IGF1R gene locus is imprinted in hematopoietic malignancies[J]. Nucleic Acids Res，2014，42（15）：S22.

[3]Harman D. Aging： a theory based on free radical and radiation chemistry[J]. J Gerontol，1956，11（3）：298.

[4]Kruman I I， Wersto R P， Fernando C P， et al. Cell cycle activation linked to neuronal cell death initiated by DNA damage[J]. Neuron，2004，41（4）：549.

[5]Kristopher B， Yue Z， Mair W B. AMPK at the nexus of energetics and aging[J]. Cell Metab，2014，20（1）：10.

[6]Hardie D G， Ross F A， Hawley S A. AMPK： a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis[J]. Nat Rev Mol Cell Bio，2012，13（4）：251.

[7]Hawley S A， Davison M， Woods A， et al. Characterization of the AMPactivated protein kinase kinase from rat liver and identification of threonine 172 as the major site at which it phosphorylates AMPactivated protein kinase[J]. J Bio Chem，1996，271（44）：27879.

[8]Dagon Y， Hur E， Zheng B， et al. p70S6 kinase phosphorylates AMPK on serine 491 to mediate leptin′s effect on food intake[J]. Cell Metab，2012，16（1）：104.

[9]Apfeld J， O′Connor G， Mcdonagh T， et al. The AMPactivated protein kinase AAK2 links energy levels and insulinlike signals to lifespan in C. elegans[J]. Gene Dev，2004，18（24）：3004.

[10]Curtis R， O′Connor G， Distefano P S. Aging networks in Caenorhabditis elegans： AMPactivated protein kinase （aak2） links multiple aging and metabolism pathways[J]. Aging Cell，2006，5（2）：119.

[11]Onken B， Driscoll M. Metformin induces a dietary restrictionlike state and the oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK， LKB1， and SKN1[J]. PLoS ONE，2010，5（1）：e8758.

[12]Funakoshi M， Tsuda M， Muramatsu K， et al. A gainoffunction screen identifies wdb and lkb1 as lifespanextending genes in Drosophila[J]. Biochem Bioph Res Co，2011，405（4）：667.

[13]Stenesen D， Suh J M， Seo J， et al. Adenosine nucleotide biosynthesis and AMPK regulate adult life span and mediate the longevity benefit of caloric restriction in flies[J]. Cell Metab，2013，17（1）：101.

[14]Rana A， Rera M， Walker D W. Parkin overexpression during aging reduces proteotoxicity， alters mitochondrial dynamics， and extends lifespan[J]. Proc Natl Acad Sci，2013，110（21）：8638.

[15]Viollet B， Andreelli F， Jorgensen S B， et al. Physiological role of AMPactivated protein kinase （AMPK）： insights from knockout mouse models[J]. Biochem Soc T，2003，31（1）：216.

[16]Anisimov V N， Berstein L M， Popovich I G， et al. If started early in life， metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice[J]. Aging （Albany NY），2011，3（2）：148.

[17]Anisimov V N. Metformin for aging and cancer prevention[J]. Aging （Albany NY），2010，2（11）：760.

[18]Woods A， Johnstone S R， Dickerson K， et al. LKB1 is the upstream kinase in the AMPactivated protein kinase cascade[J]. Curr Bio，2003，13（22）：2004.

[19]Hawley S A， Pan D A， Mustard K J， et al. Calmodulindependent protein kinase kinaseβ is an alternative upstream kinase for AMPactivated protein kinase[J]. Cell Metab，2005，2（1）：9.

[20]Tsou P， Zheng B， Hsu C， et al. A fluorescent reporter of AMPK activity and cellular energy stress[J]. Cell Metab，2011，13（4）：476.

[21]Burkewitz K， Zhang Y， Mair W B. AMPK at the nexus of energetics and aging[J]. Cell Metab，2014， 20（1）：10.

[22]Johnson S C， Rabinovitch P S， Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and agerelated disease[J]. Nature，2013，493（7432）：338.

[23]Lu S， Yu Y， Zhu H， et al. Berberine promotes glucagonlike peptide1 （736） amide secretion in streptozotocininduced diabetic rats[J]. J Endocrinol，2009，200（2）：159.

[24]Conkright M D， Canettieri G， Screaton R， et al. TORCs： transducers of regulated CREB activity[J]. Mol Cell，2003，12（2）：413.

[25]Mair W， Morantte I， Rodrigues A P， et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC1 and CREB[J]. Nature，2011，470（7334）：404.

[26]邓红. 人参养荣汤对亚急性老化肝， 脑细胞线粒体保护的机理研究[D]. 天津：天津医科大学，2004.

[27]钱秋海，武文广，郭春芳，等. 糖肝康对糖尿病脂肪肝大鼠肝脏 AMPK 及 NFκB 表达的影响[C]. 济南：第三次全国中西医结合分泌代谢病学术大会既糖尿病论坛，2010.

[28]于敏. 苦酸通调法防治自发性 2 型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的机制研究[D]. 长春：长春中医药大学，2011.

[29]武煦峰. 益肾运脾法联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝的临床和实验机理研究[D]. 南京：南京中医药大学，2012.

[30]刘端勇. 黄芪建中丸对TNBS诱导的大鼠结肠炎结肠粘膜损伤的修复作用及其机理[D]. 长沙：湖南中医药大学，2013.

[31]张军芳. 芪苈强心胶囊对心力衰竭微血管损伤， 心室重构及代谢重构的影响[D]. 石家庄：河北医科大学，2013.

[32]郭俊杰，潘云蓉，赵玉立. 益气化浊胶囊通过 AMPK 信号通路改善胰岛素抵抗的实验研究[J]. 中华中医药学刊，2013，31（12）：2685.

[33]陈琼. 津力达改善 2 型糖尿病大鼠糖脂代谢异常及胰岛素抵抗的研究[D]. 武汉：华中科技大学，2013.

[34]Wang D， Tian M， Qi Y， et al. Jinlida granule inhibits palmitic acid inducedintracellular lipid accumulation and enhances autophagy in NIT1 pancreatic β cells through AMPK activation[J]. J Ethnopharmacol，2015，161：99.

[35]赵丹丹. 降糖消渴颗粒对 DM 大鼠的作用及 AMPK 信号通路的影响研究[D]. 北京：北京中医药大学，2014.

[36]李红山，冯琴，胡义扬，等. 祛湿化瘀方改善脂肪肝大鼠游离脂肪酸代谢的机制[J]. 中医杂志，2010，51（3）：262.

[37]Feng Qin， Gou Xiaojun， Meng Shengxi， et al. Qushi Huayu decoction inhibits hepatic lipid accumulation by activating AMPactivated protein kinase in vivo and in vitro[J]. Evidbased Compl Alt Med，2013， doi：10.1155/2013/184358.

[38]李井彬，陈广，徐丽君，等. 乌梅丸及其寒热配伍对 2 型糖尿病大鼠外周组织 AMP 蛋白激酶表达的影响[J]. 中国医院药学杂志，2014，34（9）：724.

[39]穆志龙，任世存. 帕珠丸对慢性乙醇性肝损伤大鼠 PPARα1 与 AMPKα1 的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2014，20（8）：146.

[40]王昌儒. 温肾健脾化痰法对代谢综合征大鼠的作用机制研究[D]. 武汉：湖北中医药大学，2014.

[41]王县委，桑文凤，杨晓晓，等. 黄连解毒汤对炎症损伤内皮细胞腺苷酸活化蛋白激酶及细胞间黏附分子1 的影响[J]. 新乡医学院学报，2014（7）：4.

[42]Lan Yuanlong，Huang Suping，Heng Xianpei，et al. Dangua Fang （丹瓜方） improves glycolipid metabolic disorders by promoting hepatic adenosine 5′monophosphate activated protein kinase expression in diabetic GotoKakizaki rats[J]. Chin J Integr Med， 2015， 21（3）：188.

[43]Huang Z， Xu X， Lu F， et al. Jiao Tai Wan attenuates hepatic lipid accumulation in type 2 diabetes mellitus[J]. EvidBased Compl Alt Med，2013， doi：10.1155/2013/567045.

[44]Li N， Yang Y， Cui H， et al. Tongxinluo decreases apoptosis of mesenchymal stem cells concentrationdependently under hypoxia and serum deprivation conditions through the ampk/enos pathway[J]. J Cardiovasc Pharm，2014，63（3）：265.

[45]An Y， Liu X， Qian Q， et al. Triglyceride accumulation： inhibitory effects of tangzhiqing formula[J]. Altern Ther Health Med，2012，19（5）：20.

[46]Qian Q， Liu X， He W， et al. TG accumulation inhibitory effects of Jinqi formula by AMPK signaling pathway[J]. J Ethnopharmacol，2012，143（1）：41.

[47]Zhao H， Sui Y， Qiao C， et al. Sustained antidiabetic effects of a berberinecontaining Chinese herbal medicine through regulation of hepatic gene expression[J]. Diabetes，2012，61（4）：933.

[48]Zou F， Mao X， Wang N， et al. Astragalus polysaccharides alleviates glucose toxicity and restores glucose homeostasis in diabetic states via activation of AMPK[J]. Acta Pharmacol Sin，2009，30（12）：1607.

[49]Mao X， Wu Y， Wu K E， et al. Astragalus polysaccharide reduces hepatic endoplasmic reticulum stress and restores glucose homeostasis in a diabetic KKAy mouse model[J]. Acta Pharmacol Sin，2007，28（12）：1947.

[50]Cheng Z， Pang T， Gu M， et al. Berberinestimulated glucose uptake in L6 myotubes involves both AMPK and p38 MAPK[J]. Biochim Biophys Acta General Subjects，2006，1760（11）：1682.

[51]刘长安，朱洁，蔡标，等. 川芎嗪通过AMPKNFκB信号通路抑制BV2小胶质细胞促炎性细胞因子基因表达[J]. 安徽中医药大学学报，2014，33（3）：76.

[52]Choi S， Choi Y， Choi Y， et al. Piperine reverses high fat dietinduced hepatic steatosis and insulin resistance in mice[J]. Food Chem，2013，141（4）：3627.

[53]郑涛. 榼藤子总皂苷抗糖尿病作用及其机制研究[D]. 武汉：中南民族大学，2012.

[54]李伟. 人参皂苷Compound K对2型糖尿病的降血糖作用及肝糖异生信号转导通路调控[D]. 长春：吉林大学，2012.

[55]Hwang Y P， Choi J H， Kim H G， et al. Saponins， especially platycodin D， from Platycodon grandiflorum modulate hepatic lipogenesis in highfat dietfed rats and high glucoseexposed HepG2 cells[J]. Toxicol Appl Pharm，2013，267（2）：174.

[56]Wong Y Y， Moon A， Duffin R， et al. Cordycepin inhibits protein synthesis and cell adhesion through effects on signal transduction[J]. J Biol Chem，2010，285（4）：2610.

[57]Baur J A， Pearson K J， Price N L， et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a highcalorie diet[J]. Nature，2006，444（7117）：337.

[58]Kim T， Davis J， Zhang A J， et al. Curcumin activates AMPK and suppresses gluconeogenic gene expression in hepatoma cells[J]. Biochem Bioph Res Commun，2009，388（2）：377.

[59]Song P， Kim J H， Ghim J， et al. Emodin regulates glucose utilization by activating AMPactivated protein kinase[J]. J Biol Chem，2013，288（8）：5732.

[60]Hardie D G， Ross F A， Hawley S A. AMPK： a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2012，13（4）：251.

[61]严哲琳. 中药苦瓜、地骨皮、翻白草提取物干预2型糖尿病胰岛素抵抗的研究[D]. 北京：北京中医药大学，2011.

[62]高学清. 葛根和葛花的解酒护肝作用及其机理研究[D]. 无锡：江南大学，2013.

[63]Niu Y， Li S， Na L， et al. Mangiferin decreases plasma free fatty acids through promoting its catabolism in liver by activation of AMPK[J]. PLoS ONE，2012，7（1）：e30782.

[64]姚学军，孟素蕊，王喆. 凤尾草抗糖尿病活性成分的研究[J]. 中成药， 2014， 36（8）：1782.

[65]Pan C， Lou L， Huo Y， et al. Salvianolic acid B and tanshinone ⅡA attenuate myocardial ischemia injury in mice by NO production through multiple pathways[J]. Ther Adv Cardiovasc Dis， 2011，5（2）：99.

[66]Seo M S， Hong S， Yeon S H， et al. Magnolia officinalis attenuates free fatty acidinduced lipogenesis via AMPK phosphorylation in hepatocytes[J]. J Ethnopharmacol，2014，157：140.

[67]Li W， Li Y， Wang Q， et al. Crude extracts from Lycium barbarum suppress SREBP1c expression and prevent dietinduced fatty liver through AMPK activation[J]. Biomed Res Int， 2014， doi： 10.1155/2014/196198.

[68]Wan Y， Liu L Y， Hong Z F， et al. Ethanol extract of Cirsium japonicum attenuates hepatic lipid accumulation via AMPK activation in human HepG2 cells[J]. Exp Ther Med，2014，8（1）：79.

[69]Yuan H， Yuan H， Chung S， et al. An active part of Artemisia sacrorum Ledeb. attenuates hepatic lipid accumulation through activating AMPactivated protein kinase in human HepG2 cells[J]. Biosci Biotechnol Biochem，2010，74（2）：322.

[70]Tang X， Zhuang J， Chen J， et al. Arctigenin efficiently enhanced sedentary mice treadmill endurance[J]. PLoS ONE，2011，6（8）：e24224.

[71]Zang M， Xu S， MaitlandToolan K A， et al. Polyphenols stimulate AMPactivated protein kinase， lower lipids， and inhibit accelerated atherosclerosis in diabetic LDL receptordeficient mice[J]. Diabetes，2006，55（8）：2180.

[责任编辑马超一]