管理“我”的基因

马颖君

在得知怀上的第二个孩子也患有先天性耳聋后，杜绍辉和妻子无奈决定流产。

夫妇二人的第一个孩子就患有先天性耳聋，为了给孩子治病，住在山东的两个人要经常跑到北京来。杜绍辉夫妇两人的听力并没有什么问题，但他们都是耳聋基因的携带者，这意味着，他们的孩子，有25%的概率患有先天性耳聋。

他们渴望要一个听力正常的孩子—这可以理解，而且，他们想在怀孕前就知道孩子是否健康。

为了能生育一个健康的孩子，杜绍辉夫妇来到解放军总医院生殖中心，医生告诉他们，利用最新的试管婴儿技术可以阻断家族遗传性耳聋。它的核心名为“多次退火环状循环扩增技术”（MALBAC技术），是目前最先进的全基因组扩增技术，可以将健康的胚胎辨别出来，然后再将该胚胎植入母体。

杜绍辉夫妇接受了医生的建议。经过漫长的孕期，2015年12月10日，他们得到了一对健康的双胞胎。这是中国首例综合运用MALBAC技术、胚胎种植前基因诊断（PGD）和胚胎植入前遗传学筛查（PGS）的案例。

在受孕之前就检测出一个胚胎究竟能否发育成健康的胎儿，本质上是一场关于时间的争夺战。

做试管婴儿首先要将受精卵做体外培养，受精卵分裂分化以后，形成的细胞群被称作胚胎。这些以后会变成胎儿的胚胎并不能离开母体很久，在其发育一段时间后，会植入母体。

基因检测公司拿到多份胚胎以后，需要对胚胎做基因测序，并快速判断哪些胚胎能够发育成健康的胎儿，而哪些是要被舍弃的—为杜绍辉夫妇做基因测序的亿康基因最初拿到了17份胚胎，它必须马上辨别出哪些胚胎不带有耳聋基因，然后将没有缺陷基因的胚胎及时移植到母体子宫中。

一个受精卵会在36小时后分裂为2个细胞，72小时后分裂成16个细胞，等到了第5天的时候就会变成100多个细胞。通常情况下，基因检测公司会在这些培养了3至5天的胚胎上取用1至3个细胞—这个数量听上去少得可怜，但早期胚胎有着强大的分裂分化能力，并不会因为几个细胞的缺失导致胎儿有缺陷。

细胞取出后将被裂解，检测者会分离出其中的DNA。虽然每个细胞里有23对染色体，每条染色体上有一个DNA分子，但是这个数量对于基因检测来说，实在是太少了。因此，单细胞的基因测序或者少量细胞的基因测序面临的一个比较重要的问题就是如何快速、准确地复制DNA。

按照细胞的分裂速度，要获得满足基因检测需求量的DNA，恐怕要等上15至20天，但是检测者现在要让时间缩短至几个小时。因此，基因检测公司让复制DNA的环节脱离细胞这个载体，让DNA像病毒一样快速拷贝。

病毒不会裹上笨重的蛋白质做自我复制，而是直接快速复制，这个方式更快。同样的，当基因公司在胚胎上取出细胞以后，也会分离出其中的DNA，单独复制，即全基因组扩增。通过这样的办法，基因检测公司3至4小时后就可以获得足量的DNA。

实际上，在MALBAC技术的概念2013年首次出现在《科学》杂志上之前，很多技术已经实现了较快速度的全基因组扩增。但是在复制的过程中，DNA上不同片段的扩增速度并不相同，速度快的部分会抑制旁边基因片段的扩增。这会导致致病基因可能被淹没在“背景噪音”中，检测结果也会因此受到影响。

“如果用百米赛跑来类比基因扩增，那年轻人就是复制快的片段，复制得慢的就是老太太。如果对扩增的进程没有控制，那最后在终点的地方就看不见老太太在哪儿了。形象一点说，MALBAC技术就是让年轻人拉着老太太一起跑。”这一扩增技术的开发者之一陆思嘉对《第一财经周刊》说。

实现基因扩增的一致性是MALBAC技术的核心，它可以让先扩增的片段形成一种环状结构，一旦形成了这样的结构，先扩增的片段就“知道”自己在后面的扩增中应该慢一些，使整个基因组同步扩增。

环状结构还能防止扩增过程中发生错误。一旦在复制过程中出现了微小的错误，在接下来的指数复制过程中，错误副本的信息也会被快速复制，错误将会不断放大。但环状结构能将副本锁定，让副本没有办法复制自己，因此所有副本只能来源于母本，从而实现更精确的复制。

不过，尽管可以让母亲在妊娠前就能确定是否可以怀上没有基因缺陷的胎儿，但由于这种检测方法对胚胎多少有损伤，目前它在国内外还鲜少应用。基因公司目前尝试的解决办法是，在胚胎的培养液中收集凋亡的细胞，然后将细胞中的DNA提取出来做基因检测。这些细微的信号很可能有助于肿瘤的早期诊断，甚至可以帮助监控后期用药的有效性。

“基因检测目前已经从末端的疾病治疗，逐步走向前端的基因检测和预防了。”华大基因执行总裁尹烨对《第一财经周刊》说。

居住在深圳的林文丽做产前诊断时，因为怕疼以及担心感染，并没有选择传统的羊水穿刺等方法，而是以999元的促销价做了无创产前基因检测。类似的母婴医疗服务是基因检测技术走向前端的代表。华大基因的无创产前基因检测在全球已有100万用户，它也是最先将高通量基因技术应用到临床检测的中国机构。

这种方法只需采集5毫升的孕妇外周血，从中提取游离DNA，就可以通过高通量测序技术—它让基因检测的成本大大下降—结合生物信息分析，计算出胎儿是否患唐氏综合征等遗传性疾病的风险。

一周后，林文丽拿到了医院的检测报告。她的宝宝很健康。现在，孩子已经4个月大了。

2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文中提出了“精准医学计划”，所谓“精准医学”，是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。“基因组数据与临床数据的结合，已经能形成完整的实时、全景的医疗体系了，可能最快未来2至3年内，就能实现个体化的精准医学和健康管理。”尹烨说。在出生缺陷、肿瘤防治等方面，华大基因也已开展精准医学计划。

由于每个人的情况不同，他们患病后理应也采取不同的治疗方法。然而目前的情况是，治疗每一种疾病的药物几乎都默认是适合大多数患者的。

哥本哈根大学教授Torben Hansen在代谢疾病方面已经和华大基因合作3年多了，他同时也是诺和诺德基础代谢研究中心代谢基因组学的负责人。

其中，就有单基因糖尿病。它是一种特殊的糖尿病类型，不属于通常所说的一型或二型糖尿病，但往往会被误诊为后者。而如果采用针对后者的注入胰岛素的治疗方法，不但起不到效果，有时甚至会加重病情或引起其他器官损伤。这种情况下，就需要提前做基因检测。Hansen和华大目前已经开发出应用基因芯片筛查诊断单基因糖尿病的方法，价格只有300美元。

这种方法也正尝试应用在母婴检测上。“我们发现许多孕妇在怀孕期间患上糖尿病，但有的生完孩子会好转，有的则依然患有糖尿病。”Hansen对《第一财经周刊》说。他跟踪了380名妊娠糖尿病患者，发现后一种情况的比例大约为11%。

结合单基因糖尿病的芯片检测，Hansen在大多数依然患有糖尿病的妇女的基因中，发现了总计18种基因突变，正是这些突变增加了妊娠糖尿病患者后期患上糖尿病的概率。“如果孕妇事先对自己的基因状况有了解，就可以采取适当的风险控制和干预措施。”

15年前，美国遗传学家Francis Collins曾预测，到2020年，科学家将可以使用“定制药物”来治疗乳腺癌、心脏病等疾病。而到2030年，基因药物会将发达国家居民的平均寿命延长到90岁。

在美国等发达国家，已经出现一种名为遗传咨询师的新职业，人们获得了全基因组的检测结果以后，可以通过遗传咨询师的一些建议和指导，再有针对性地定期检测。

未来，或许90%以上的疾病将不再通过医院来解决，因为早在我们出生前—甚至刚刚形成胚胎时，就能通过基因检测“知道”自己今后最有可能患什么病，以及应该怎么预防。而即使患上这种疾病，也能获得更适合自己身体情况的治疗方法—所有的一切都是个人化、精准化的。

当然，这一切都要建立在大量的基因数据以及对这些数据强大的解读能力上—如果真能实现，说不定以后“摇一摇”就能找到和你基因匹配的人呢。