重组人白介素-2治疗恶性肿瘤研究进展

周风举

·综述与讲座·

重组人白介素-2治疗恶性肿瘤研究进展

周风举

白介素-2是恶性肿瘤生物免疫治疗的重要药物之一，本文通过重组人白介素-2在恶性肿瘤临床治疗中的应用观察，对应用重组人白介素-2治疗恶性肿瘤作出总结，以供临床参考。

重组人白介素-2；恶性肿瘤

1 作用机制

IL-2是调控免疫系统细胞增殖和分化的一种重要的细胞因子，通过与细胞表面IL-2受体(IL-2R)结合激活胞质内多种非受体型蛋白质酪氨酸激(PTK)，继而启动3种主要信号转导途径：控制基因转录的Jak-STAT途径；导致细胞增殖和基因转录的Ras-MAPK途径以及与抗凋亡和细胞骨架布局有关的PI3K途径，从而发挥生物活性[3]。IL-2是重要的免疫调节因子之一，能诱导T淋巴细胞增殖、分化并发挥功能；可激活NK细胞提高其活性；能增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的细胞毒性；通过诱导新型杀伤细胞LAK和激活肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)刺激其产生细胞因子及其受体；IL-2还能诱导单核巨噬细胞增殖和分化并能提高其杀伤肿瘤细胞的活性；此外IL-2还能诱导产生肿瘤坏死因子、干扰素、细胞集落刺激因子，通过协同作用加强NK细胞活性；在已知有抗肿瘤活性的6种免疫活性细胞(效应细胞)中，有5种细胞的产生、活化和增殖需要IL-2参与。

2 IL-2的基因工程研究

人的IL-2 产生细胞包括末梢血淋巴细胞、骨髓细胞、脾细胞、扁桃腺细胞和人白血病来源的传代jurkat细胞系。人体内白介素主要由活化的Ⅰ型辅助淋巴细胞THI 细胞分泌。天然人IL-2为分子量大约有15 kDa 的糖基化蛋白，是一个133个氨基酸残基组成的多肽。

1983年人的IL-2的cDNA被Taniguchi首次克隆成功，为IL-2的大量生产和研究奠定了基础。之后利用DNA重组技术在大肠杆菌、酵母、猴COS细胞和昆虫细胞中获得表达有活性IL-2。目前人IL-2的生产已经全部采用基因工程的方法。20世纪90年代初基因重组人IL-2在美国问世。中国科学院上海生化研究所和军事医学科学院1991年承接了“八五”重点攻关课题——基因重组IL-2。1994年此课题获批一类新药证书，卫生部批准按照GMP标准试生产，并在指定医院进行临床试验，随后基因重组IL-2通过卫生部组织的Ⅲ期临床审定并首批获得正式生产文号，这是我国继干扰素之后第二个正式进入国内市场的基因工程高科技药品[4]。

我国已有若干厂家生产基因重组IL-2，第125位半胱氨酸突变为丙氨酸的新型重组Ala125 IL-2和第125位半胱氨酸突变为丝氨酸的新型重组Ser125 IL-2。

3 临床应用

可采用重组人IL-2治疗的肿瘤主要有：肾细胞癌、恶性黑色素瘤、恶性血管内皮细胞瘤、皮肤T细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、肝细胞癌、毛细胞白血病、髓样母细胞白血病、癌性胸腹腔积液、非霍奇金淋巴瘤等。

3.1 实体肿瘤 覃庆平等[5]将104例肾癌根治性切除术后的患者分为治疗组(A组)和对照组(B组)，A组又分A1组及A2组。A1组36例术后予以α-干扰素(α-Interferon，α-IFN)治疗；A2组33例采用IL-2联合α-IFN治疗；B组35例未行免疫治疗。结果A组3、5年生存率均显著高于B组(P<0.01)A1,A2：组间3年生存率差异无统计学意义(P>0.05)，但5年生存率A2组高于A1组(P<0.05)。α-IFN联合IL-2免疫治疗应用于肾癌根治性切除术后患者疗效肯定，应用安全，无严重不良反应，值得推广。杨鹏等[6]将150例肺癌患者进行随机分组，观察IL-2联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，结果显示IL-2在非小细胞肺癌的治疗中与化疗有协同作用，同时能有效提高患者的生存质量。Bersanelli等[7]发表于癌症杂志上的一篇研究显示，晚期非小细胞肺癌患者的吉非替尼方案中增加IL-2后，患者的缓解率增加为原来的3倍。增加IL-2可以加强吉非替尼的疗效，而对不良反应没有负面影响。王春峰等[8]随机分组30例晚期恶性肿瘤患者，探讨提高晚期恶性肿瘤患者免疫功能的有效方法，研究结果显示IL-2能明显增强晚期恶性肿瘤患者的细胞免疫功能。

3.2 恶性浆膜腔积液

3.2.1 胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤导致的恶性胸腔积液为晚期恶性肿瘤常见并发症之一，研究表明，50%的癌症转移患者会出现恶性胸腔积液，24%～50%的渗出性胸腔积液系恶性病变。肺癌、乳腺癌和淋巴瘤分别为恶性胸腔积液前3位病因[7]。IL-2应用于体质差、有大量胸腔积液而不能进行全身化疗或腔内化疗的中晚期癌症患者尤为适宜。于秋影[9]采用胸腔注入重组人IL-2治疗恶性胸腔积液的患者38例，结果有效的控制胸水，改善临床症状，提高患者生活质量。申建宇等[10]应用IL-2 联合化疗药物腔内注药治疗恶性胸腔积液36例，结果显示疗效确切，毒副作用可耐受。贾春丽等[11]采用胸腔内注入IL-2联合顺铂治疗恶性胸腔积液患者122例，观察胸腔积液量的变化。结果其能有效地控制恶性胸腔积液，提高患者生活质量。张忠山等[12]将48例恶性胸腔积液患者随机分组，观察发现IL-2 联合顺铂(DDP)治疗恶性胸腔积液的近期疗效肯定。李春颖等[13]选取同期住院的恶性胸腔积液患者82例，随机分为实验组与对照组，每组41例，前者胸腔内序贯注入顺铂和IL-2、香菇多糖，后者仅注入顺铂，每2周注药1次，连用2次进行疗效、毒副作用及生活质量评定等对比分析，结果表明顺铂序贯IL-2、香菇多糖提高了胸水的控制率和患者生存质量，未增加治疗的毒副反应。郭志强[14]经中心静脉导管胸腔内注射复方苦参注射液及白介素-2治疗恶性胸水有效的提高了患者的治疗效果，改善了患者的生存质量，减少了不良反应的发生。

3.2.2 腹腔积液:恶性肿瘤腹膜转移或腹膜原发肿瘤均可导致恶性腹腔积液，引起恶性腹腔积液的原发病以消化道肿瘤最常见，包括胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌，其他可由卵巢癌、子宫癌等引起。恶性腹腔积液预后差，中位生存期20周，不同原发病灶的预后有差异，其中胃肠道来源的腹腔积液预后最差，生存期仅12～20周。褚红山[15]采用中心静脉导管腹腔灌注奥沙利铂联合白介素-2治疗恶性腹水，取得较满意的疗效，有效率82%，毒副反应轻微、无肾毒性。王新军等[16]将69例因消化系统肿瘤引起恶性腹腔积液住院治疗的患者随机分为2组，分别接受腹腔热化疗(热疗组,n=37)和热化疗联合IL- 2腹腔灌注治疗(联合组,n=32)，6周后评价疗效、不良反应及Karnofsky 评分改变情况，同时随访1年计算中位生存时间及生存率。结果提示热化疗组有效率为45.95%，联合组有效率为77.88%；热化疗组17例(45.95%)生活质量得到改善，联合组23例(71.88%)改善；2组中位生存时间分别为7.5个月和 10.5个月，6个月生存率分别为64.9%和87.5%，1年生存率分别为20.6%和25.9%。除1年生存率外，2组相关情况比较差异均有统计学意义(P<0.05)。在毒副反应方面2组差异无统计学意义(P>0.05)。结论证实热化疗联合IL-2腹腔灌注是治疗恶性腹腔积液的一种有效方法。

3.2.3 心包积液:恶性心包积液常常是由于恶性肿瘤晚期心包转移引起，生长迅速，很大程度影响恶性肿瘤患者的生活质量，甚至威胁患者生存期，中大量的心包积液患者可出现气短、咳嗽、胸闷、呼吸困难、颈静脉充盈、紫绀、不能平卧等明显心功能不全或心包压塞症状及体征，心包填塞可短期内危及生命。单纯心包穿刺放液仅能临时改善患者症状，行心包内留置导管，可反复排放心包积液及向心包内灌注药物，避免反复心包穿刺带来的风险。郑德文等[17]按照随机数字表法将50例恶性心包积液患者随机分为白介素-2组与顺铂组，所有患者均超声引导下行心包穿刺术留置中心静脉置管(多侧孔导管)，恶性心包积液缓慢、分次放完后，分别灌注顺铂30 mg/m2、IL-2 80万U/m2，1次/周，共3周，结果显示2组疗效无差异，安全性好。陈良等[18]观察引流心包积液后给予IL-2联合卡铂腔内注射治疗恶性心包积液的疗效及安全性,总有效率96.4%，不良反应轻微可控。

综上所述，机体的免疫功能失调和免疫监视功能低下问题在恶性肿瘤的发病机制中是非常关键的。IL-2 水平在恶性肿瘤患者体内是低下的, 因而不能介导免疫功能, 若帮助患者完成免疫监视功能, 则必须人工提供外源性IL-2，这是IL-2治疗肿瘤的免疫学基础。随着免疫治疗的新的治疗靶点的出现，利用肺癌患者的免疫系统的概念也出现了新的兴趣点，主要集中在IL-2在肺癌患者T淋巴细胞生长、增殖和分化中的作用。以前应用IL-2治疗非小细胞肺癌患者的研究显示了相对较长的生存期。最近的研究关注于表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗和细胞因子(例如IL-2)的作用。应用吉非替尼联合IL-2进行治疗，这样有可能消除非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂的抵抗。重组人IL-2以其相对低廉的价格，正发挥着它作为一种生物化疗的重要药物的不可替代的治疗作用。同时，研究证实，重组人IL-2治疗肿瘤有肯定作用与确切疗效，值得推广应用。重组IL-2主要毒副作用为发热、畏寒和疲乏等，个别出现心肌损伤、低血压、肝功能损伤、贫血和白细胞减少症等症，适当合并使用地塞米松等药物可减轻毒副作用。由于重组人IL-2半衰期短，临床应用时需注意用药方法。重组IL-2剂量较大时体液潴留增加，出现外周水肿、呼吸不适、急性肾衰竭等毒性反应，因此临床应用应该关注其治疗剂量、毒副反应、规范疗程的研究，既注重规范给药又兼顾个性化治疗。另外，尚可注重探讨具有协同作用和各类淋巴因子的复合制剂，以增强疗效，减轻毒副反应。

1 Morgan DA， Ruscetti FW， Gallo R.Selectibe vitro growth of Lymphocytes from normal human bonemarrows.Science,1976,193:1007.

2 Filippetti M,Torsello A,Cordiali FP,et al.IL-2 Bronchoscopic istillation and immune cell activation: preliminary results of the BRI IL-2 study for treatment of pulmonary Metastasis from renal cancer and melanoma.Clin Ter,2009,160:139-143.

3 张景迎，陈诗书. 白介素-2受体及其介导的信号转导.生命的化学，1999,19：1-4.

4 郑建华.白介素-2研究进展.海峡药学，2006,18：1-3.

5 覃庆平，王伟，周毅，等. 肾癌根治术后联合免疫治疗的临床观察.中国医师杂志，2013,15：710-712.

6 杨鹏, 胡华成, 李志英, 等．白细胞介素-2联合化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效观察.中国误诊学杂志,2009,9:228.

7 Bersanelli M,Buti S,Camisa R,et al.Gefitinib plus interleukin-2 in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with chemotherapy.Cancers (Basel),2014,30:2035-48.

8 王春峰, 杨卫兵, 李宁, 等．白细胞介素-2穴位注射对晚期恶性肿瘤患者免疫功能的影响.山东医药,2008,48:22.

9 余秋影. 胸腔注入重组人白介素2治疗恶性胸腔积液38例诊治体会当代医学，2013,19：80.

10 申建宇, 史玲利. 白细胞介素-2联合化疗药物腔内注药治疗恶性胸腔积液的疗效观察.肿瘤基础与临床,2008,21:532.

11 贾春丽, 刘云, 王海荣.白细胞介素联合顺铂治疗恶性胸腔积液122例分析.中国误诊学杂志,2009,9:663.

12 张忠山, 李国亮, 王小华,等.顺铂联合白介素-2胸腔置管治疗恶性胸腔积液的临床观察.湘南学院学报: 医学版,2008,10:13.

13 李春颖，李崇慧，黄仁宝,等.顺铂序贯白介素-2、香菇多糖治疗恶性胸腔积液临床观察.中医药临床杂志，2014,26：777-779.

14 郭志强.复方苦参注射液及白介素-2治疗恶性胸水的疗效观察.河南医学研究，2013,22：499-501.

15 褚红山. 奥沙利铂联合白介素-2治疗恶性腹水疗效观察. 现代中西医结合杂志,2011,20:4625-4626.

16 王新军，董树园，张世杰. 热化疗联合白介素-2腹腔灌注治疗恶性腹腔积液的疗效观察.河北医药，2013,35：224-225.

17 郑德文，韩玉秋.顺铂、白介素-2治疗恶性心包积液疗效的临床观察.中外医疗，2014,36:129-130.

18 陈良，张颖，张道良等.卡铂联合白介素-2治疗恶性心包积液.国际病理科学与临床杂志，2012,32：504-507.

19 谢瑜，谭琳，吴迪,等.白介素-2联合化疗治疗急性白血病疗效观察.中国医药导报，2011,8：161-162.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.043

053000 河北省衡水市，哈励逊国际和平医院肿瘤内科

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